Наследственные болезни и их классификация

   Типы хромосомных болезней. В основу классификации хромосомных болезней положены три условия: 1) тип геномной или хромосомной мутации; 2) индивидуальность измененной или добавочной хромосомы; 3) возникновение мутации в зародышевых клетках (полные формы) или на ранних стадиях эмбрионального развития (мозаичные формы). Для каждой хромосомной болезни устанавливают: 1) какая генетическая структура определяет патологию (хромосома и ее сегмент); 2) в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала); 3) все ли клетки содержат аномальный хромосомный набор.

   Дифференциальную диагностику хромосомных болезней по клинической картине проводят только для определения показания к направлению пациента на цитогенетическое обследование.

   Численные нарушения, или геномные мутации, могут затрагивать плоидность хромосомных наборов, например триплоидия (69 хромосом) или отклонения в числе хромосом от диплоидного (анеуплоидия) в сторону уменьшения (моносомия, или 45 хромосом), а также увеличения (трисомия, или 47 хромосом). Геномные мутации являются этиологической основой большинства хромосомных болезней.

   Триплоидия (полная и мозаичная форма, когда обнаруживаются клетки с различными хромосомными наборами) – это единственная форма нарушения плоидности, совместимая с живорождением. Случаи тетраплоидии крайне редки, и говорить о синдроме тетраплоидии у человека нельзя.

   Полные моносомии у живорожденных наблюдаются только по Х-хромосоме (45 X). Это синдром Шершевского-Тернера (см. Болезни эндокринной системы). Зародыши с полной моносомией по аутосомам элиминируются на ранних стадиях эмбрионального развития. Мозаичные формы моносомии с существенной долей нормальных клеток описаны только по хромосомам 21 и 22.

   Полные трисомии встречаются у живорожденных по нескольким хромосомам: 8, 9, 13 (синдром Патау, или трисомия D), 14, 15, 18 (синдром Эдвардса), 21 (синдром Дауна), 22 и X или Y (трипло-Х, или синдром Клайнфелтера). Полисемии (свыше трех) встречаются только по половым хромосомам в разных комбинациях числа Х- и Y-хромосом. Жизнеспособные индивиды встречаются при 5 половых хромосомах.

   По всем перечисленным формам трисомии могут быть и мозаичные формы.

   Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации), какого бы они вида ни были, приводят в конечном счете к недостатку части материала по данной хромосоме (частичная моносомия) или его избытку (частичная трисомия). Известно большое количество синдромов частичных трисомии и моносомии.

   Многие структурные перестройки являются летальными на разных стадиях внутриутробного развития. Среди спонтанно абортированных эмбрионов и плодов обнаружено в целом свыше 40% хромосомных аномалий, большая часть которых не встречается среди новорожденных.

   Большинство хромосомных болезней относятся к заново возникающим (95%) в зародышевых клетках одного из здоровых родителей. Такие случаи называются спорадическими. Небольшая часть хромосомных болезней относится к группе унаследованных, когда родители имеют сбалансированные транслокации, но в результате кроссинговера у них образуются несбалансированные гаметы.

   Корреляция изменений фенотипа и кариотипа. Нарушение хромосомного баланса неизбежно приводит к нарушению развития организма. В целом можно сформулировать следующие выводы по корреляции фенотипа и кариотипа: 1) трисомии и моносомии по целым хромосомам переносятся тяжелее, чем частичные; 2) мозаичные формы хромосомных болезней протекают легче, чем полные (гаметного происхождения); 3) у живорожденных дисбаланс по крупным хромосомам встречается значительно реже, чем по мелким; 4) недостаток хромосомного материала вызывает более серьезные нарушения развития, чем его избыток (моносомии по аутосомам не обнаружено); 5) полные трисомии по аутосомам наблюдаются только по богатым гетерохроматином хромосомам; 6) аномалии по половым хромосомам ведут к меньшим нарушениям развития, чем по аутосомам.

   Множественные врожденные пороки развития – главное проявление хромосомных болезней – формируются в раннем эмбриогенезе на основе нарушенного гисто- и органогенеза. Для них характерна множественность пороков развития ряда систем и органов, что создает некоторую общность клинической картины при различных хромосомных болезнях: задержка физического и психического развития, черепно-лицевые дисморфии, пороки сердца, мочеполовой системы, нервной системы. Разные формы хромосомных болезней различаются главным образом по сочетаемости врожденных пороков, а не по отдельным специфическим порокам.

   Причины хромосомных и геномных мутаций. В основе хромосомных мутаций лежат повреждение первичной структуры хромосом и последующая их перестройка в пределах одной (делеции, инверсии) или двух (транслокации) хромосом, восстанавливающая непрерывность хромосом.

   Анеуплоидии возникают за счет нерасхождения хромосом или отставания их в анафазе. Полиплоидии обусловлены либо оплодотворением яйцеклетки двумя спермиями, либо неразделением цитоплазмы после редупликации диплоидного хромосомного набора.

   Хромосомные и геномные мутации возникают спонтанно (без выявленных воздействий), под влиянием химических факторов, ионизирующей радиации. В происхождении трисомии существенное значение имеет возраст женщины. После 35 лет (для женщин) резко повышается вероятность рождения ребенка с трисомией. В меньшей степени и позже (после 45 лет) эта закономерность проявляется у мужчин. Для нерасхождения хромосом, по-видимому, существует наследственное предрасположение. Риск повторного рождения ребенка с хромосомной болезнью в 5-10 раз выше, чем в общей популяции.

   БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ развиваются у лиц с соответствующим сочетанием “предрасполагающих” наследственных и “проявляющих” внешних факторов. Этот тип наследования называют также многофакторным. Наследственное предрасположение к болезням обусловлено широким генетическим полиморфизмом человека и может иметь моногенный или полигенный характер.

   Моногенные формы наследственного предрасположения – своеобразная форма генных болезней, проявляющихся только у тех индивидов, которые подвергаются действию специфического внешнего фактора. Генетические закономерности моногенных форм с наследственным предрасположением (передача из поколения в поколение, популяционная распространенность) полностью соответствует законам Менделя. Проявляющими факторами “молчащих” мутантных аллелей могут быть лекарства, пищевые вещества, загрязнения воздуха, биологические агенты. В целом это направление называется экологической генетикой, а применительно к лекарствам – фармакогенетикой.

   Полигенные болезни с наследственным предрасположением составляют большую часть хронических неинфекционных болезней, разнообразную по нозологическим формам. В качестве примера приведены следующие основные формы.

1. Сердечно-сосудистая система – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, ревматизм.

2. Органы пищеварения – язвенная  болезнь желудка и двенадцатиперстной  кишки, желчнокаменная болезнь.

3. Нарушения обмена веществ и  эндокринные болезни – подагра, сахарный диабет.

4. Пороки развития – анэнцефалия, спинномозговая грыжа, врожденный  вывих бедра, врожденные пороки  сердца.

5. Кожа – псориаз, экзема, нейродермиты.

6. Скелет – сколиозы, анкилозирующий спондилит.

   Для полигенных болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности.

1. Чем реже встречается болезнь  в популяции, тем выше риск  для родственников больного заболеть  этой же формой.

2. Чем сильнее выражена болезнь  у пробанда, тем выше риск развития  болезни для его родственников.

3. Риск развития болезни для  родственников пробанда будет  выше при наличии в семье  другого больного.

4. При различной частоте болезни  по полу риск для родственников  будет выше, если пробанд относится  к менее поражаемому полу.

   Прогнозирование риска развития болезни в семье может основываться на многофакторных моделях с аддитивным или пороговым действием генов. Однако в практике для этих целей используют таблицы эмпирического риска.

   ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ как отдельную группу стали выделять совсем недавно. Многочисленными исследованиями доказано, что мутационные изменения в соматических клетках (генные, хромосомные и геномные) могут вызывать злокачественный рост, являться важным звеном в патогенезе лучевой болезни, приводить к старению.

   НЕСОВМЕСТИМОСТЬ МАТЕРИ И ПЛОДА ПО АНТИГЕНАМ. Данная форма в наследственной патологии хорошо известна на примере несовместимости матери и плода по резус-антигену, антигенам группы АВ0. Суть ее в том, что женщина является гомозиготной по “отсутствию” антигена, а ее плод унаследовал аллель “присутствия” антигена от отца. При прохождении клеток плода в материнское русло несвойственный матери антиген вызывает иммунную реакцию отторжения.