Основные направления создания новых лекарственных веществ

При разработке рациональных доз и схем применения исследуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.

Длительность применения исследуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных

Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных).

В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).

Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп.

Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.

Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Плацебоконтролируемые испытания особенно важно проводить при заболеваниях, течение которых во многом зависит от психологических факторов (вера в новый препарат и т.п.), например при артериальной гипертонии.

Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.

Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.

Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Фармакологического комитета и представляется в комитет с конкретными рекомендациями.

Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат

• более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;

• обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности)

• эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;

• более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;

• при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.

Еще более важным представляется изучение отдаленного эффекта препаратов на выживаемость, которое проводится у многих сотен или даже тысяч больных. Примером могут служить многоцентровые международные исследования, которые продемонстрировали при сердечной недостаточности преимущества эналаприла перед плацебо (SOLVD) и изосорбида динитратом с гидралазином. В частности, в исследование SOLVD было включено более 6000 пациентов, которых наблюдали более 3 лет. Иногда результаты подобных исследований заставляют изменить отношение к препаратам, эффект которых считается уже достаточно хорошо изученным, как это было в случае с флозеквиналом. Последний является мощным вазодилататором, оказывающим прямое действие на артериолы и венулы. В литературе последних лет можно найти много сообщений о положительном эффекте флозеквинала при сердечной недостаточности, однако в долгосрочном многоцентровом двойном слепом исследовании было отмечено повышение смертности больных, получавших этот препарат. Сходные данные были получены при испытании ксамотерола и милринона, повышающих инотропную функцию сердца. Полученные результаты не являются основанием для отказа от применения упомянутых препаратов в клинической практике, однако их место в лечении сердечной недостаточности требует уточнения.

В странах с высокоразвитой фармацевтической промышленностью в соответствии с требованиями GCP условием проведения клинического исследования является гарантия защиты прав и здоровья больных и добровольцев. Этической основой этих исследований является Хельсинкская декларация. Права субъектов исследования защищаются этическими комитетами, которые являются независимыми органами и создаются в лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Комитет должен состоять не менее чем из 5 членов разного пола и включать в себя квалифицированного специалиста, медсестру, фармацевта, юриста или духовное лицо. Организатор исследования представляет в этический комитет следующие документы:

• протокол исследования;

• информационный лист для исследуемого;

• образец информированного согласия больного и разрешения государственного органа.

Этический комитет рассматривает следующие аспекты исследования:

• квалификация ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания;

• протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы;

• принцип и критерии включения больных в исследование, способ получения информированного согласия;

• наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба.

Решение этического комитета оформляется письменно должным образом и своевременно. О существенных поправках к протоколу этический комитет должен быть своевременно информирован для принятия по ним решения. Этический комитет письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении.

Больных включают в исследование только после их письменного информированного согласия. Исследователь обязан информировать больного о целях и характере исследования, процедурах, с ним связанных, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, а также о компенсации возможного ущерба. Исследуемого информируют о добровольности его участия и возможности прекращения исследования в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется также конфиденциальность всех данных, связанных с конкретным участником исследования. У психически тяжелых больных, у больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие необходимо получать у законного представителя больного после согласования с этическим комитетом. Исследования у беременных проводят только с теми средствами, которые предназначены для лечения болезней у беременных и плода и если отсутствует угроза для плода. Женщин с сохранной детородной функцией и детей не следует включать в клинические исследования за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.

Организатор клинического исследования (“спонсор” в нормативных актах ЕЭС) - это разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие. Организатор исследования обязан:

• представить план исследования в форме протокола;

• получить разрешение государственного органа на проведение исследования;

• выбрать компетентных специалистов;

• назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;

• информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;

• обеспечить страхование всех участников исследования;

• финансировать затраты на выполнение требований протокола;

• обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;

• предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.

В обязанности исследователя входит:

• получить письменное разрешение этического комитета;

• получить письменное информированное согласие больных на участие в исследовании;

• точно выполнять предусмотренные протоколом рабочие процедуры, осуществлять сбор и хранение необходимых данных;

• информировать медицинский персонал о требованиях протокола, контролировать выполнение рабочих процедур;

• извещать государственные органы о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;