Патофизиология апоптоза

APAF-1 – белок с молекулярной  массой 130 кДа, содержащий CARD-домен  (caspase activation and recruitment domain) образует комплекс  с прокаспазой-9 в присутствии  цитохрома с и dATP или АТР.  Из этих субъединиц собираются жесткие, симметричные структуры, наподобие веера или пропеллера .APAF-1 играет роль арматуры, на которой происходит аутокаталитический процессинг каспазы-9 . Предполагается, что в результате зависимого от гидролиза dATP (или АТР) конформационного изменения APAF-1 приобретает способность связывать цитохром с (рис. 5). Связав цитохром с, APAF-1 претерпевает дальнейшее конформационное изменение, способствующее его олигомеризации и открывающее доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9, которая тоже содержит CARD-домен. Так образуется конструкция, называемая тоже апоптосомой, с молекулярной массой > 1,3 млн дальтон, в составе которой – не менее 8 субъединиц APAF-1 . Благодаря гомофильному CARD-CARD-взаимодействию с APAF-1 в эквимолярном соотношении связывается прокаспаза-9, а затем прокаспаза-9 связывает прокаспазу-3. Пространственное сближение молекул прокаспазы-9 на мультимерной арматуре из APAF-1-цитохром-с-комплексов, по-видимому, приводит к межмолекулярному протеолитическому процессингу прокаспазы-9 с образованием активной каспазы-9. Зрелая каспаза-9 затем расщепляет и активирует прокаспазу-3.

Флавопротеин AIF, будучи добавленным  к изолированным ядрам из клеток HeLa, вызывает конденсацию хроматина  и фрагментацию ДНК, а при добавлении к изолированным митохондриям печени крыс – высвобождение цитохрома  с и каспазы- AIF является митохондриальным эффектором ПКС у животных, действующим  независимо от каспаз .

4.Стадия удаления фрагментов погибших клеток

На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы  фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают  апоптозные тельца. Благодаря этому  содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство, а при  апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз  от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

2.Генетический  контроль.

Существует две альтернативные точки зрения на генетический контроль апоптоза. Согласно первой из них апоптоз  представляет собой вариант реализации генетических программ пролиферации и  дифференцировки клетки. Об этом, в  частности, свидетельствует участие  в апоптозе серинтреониновой киназы, фактора транскрипции NF-kB, протоонкогена c-myc и других регуляторов клеточного цикла. Согласно другой  апоптоз  имеет собственную генетическую программу и механизм ее реализации.

3.СТАРЕНИЕ И АПОПТОЗ

Известный американский ученый Л.Хейфлик [2] в Медицинском центре детской больницы Северной Каролины впервые доказал, что естественная продолжительность жизни человека обусловлена числом митозов, которое  могут совершить клетки данного  организма. Он брал кусочки кожи от эмбриона, новорожденного и взрослого  человека, разбивал их на отдельные  клетки и культивировал в специальной  питательной среде. Оказалось, что  клетки эмбриона могут совершить  около 50 делений, а затем в них  наблюдаются все признаки апоптотической смерти . У взрослого человека клетки могли совершить уже не 50 а гораздо меньше делений, в зависимости от возраста обследуемого пациента. Впоследствии  было показано,что механизм старческого апоптоза запускается и находиться в ядре.

В настоящее время для  объяснения молекулярно-генетических механизмов старения организма предложено три гипотезы.

1. Первая гипотеза особенно  отчетливо развита в трудах  профессора Ж. Медведева, а  также Л. Орджелом из Института  им. Солка в США. Эти исследователи  считают, что старение это процесс накопления ошибок в процессах транскрипции и трансляции и возникновении ферментов с дефектным функционированием. При этом механизмы репарации не могут справится со все возрастающим количеством дефектов.

2.Согласно второй гипотезе, предложенной также Ж.Медведевым 0,4% информации содержащейся в ДНК клеточного ядра, используется клеткой постоянно на протяжении ее жизни. Кроме того, многие гены в молекуле ДНК повторяются, делая генетическую информацию в высокой степени избыточной. Ж. Медведев  предположил, что повторяющиеся последовательности обычно репрессированы, но в случае значительного повреждения активного гена он заменяется одним из идентичных резервных генов. Избыточность ДНК может, следовательно, служить гарантией против внутренне присущей подверженности системы случайным молекулярным повреждениям. Однако постепенно весь резерв генов будет исчерпан и тогда начинают возникать патофизиологические изменения, которые приведут к гибели клетки. Таким образом чем больше избыточной ДНК, тем больше продолжительность жизни данного вида.

3.Третья гипотеза постулирует, что возрастные изменения представляют собой продолжение нормальных генетических сигналов, регулирующих развитие животного от момента его зачатия до полового созревания. Быть может даже есть "гены старения" которые замедляют или даже закрывают биохимические пути один за другим и ведут к предсказуемым возрастным изменениям. При этом снижаются функциональные возможности клеток. Старение организма - это по существу старение и апоптоз ключевых клеток, гибель которых способна повлиять на физиологию всего организма.

4.Апоптоз как  форма гибели клеток

 Апоптоз впервые был описан J.F.R.Kerr и сотрудниками в 1972 году . В 1987 A.H.Wyllie сформулировал четыре основных элемента апоптоза

1. Уменьшение объема апоптотирующей  клетки

2. Конденсация и фрагментация  хроматина на ранних стадиях  апоптоза с формированием апоптотических  телец

3. Изменение мембраны  апоптотирующей клетки, приводящее  к распознаванию ее фагоцитами

4. Сопряженность апоптоза  с активным белковым синтезом  В расширенном смысле апоптоз является гибелью клетки, которая включает в себя генетическую или геноопосредованную программу, не зависящую от природы пускового сигнала. Другими словами апоптозу присуща экспрессия генов de novo, а пусковые сигналы сами по себе не являются гибельными для клетки.

 Апоптоз - активный  процесс реализации программы  гибели клетки он может быть  вызван действием поступающих  извне сигналов, которые сами  по себе не являются токсическими  или деструктивными. Этот тип  гибели иногда обозначают как  самоубийство клетки. Апоптоз является  обязательным компонентом жизни  многоклеточных организмов (их развития, нормального функционирования, осуществления  регуляторных процессов), одновременно  внося вклад в реакцию клеток  на внешние воздействия (например, ионизирующие излучения) и проявления  иммунной защиты [Jiang C. e.a.,1993]. В соответствии  с современными представлениями  апоптоз - явление неоднородное. В зависимости от индукторных  факторов различают несколько  его вариантов, которые можно  дифференцировать по биохимическим  проявлениям. Как правило, все  эти разновидности имеют идентичные  заключительные этапы развития  и одинаковые морфологические  проявления. В иммунной системе чаще других реализуются три формы апоптоза гибель клеток вследствие дефицита ростовых факторов, апоптоз, вызванный глюкокортикоидами и другими агентами со сходным действием и активационный апоптоз, развивающийся вследствие дисбаланса активационных сигналов или по другим причинам, обуславливающим включение программы гибели клетки при их активации [Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В.,1996 Marmur J.,1961].

Список используемой литературы

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учеб.для мед. вузов/ П.Ф. Литвийкий  – 4-е изд. – испр. и доп.-М.: ГЭОТАР- МЕД, 2009. - 807.
2. Патофизиология: учебник в 2-х т./под ред. В.В.Новицкого, Е.Д.Гольдберга, О.И.Уразовой. – 4-е изд. перераб. и доп. – М.:ГЭОТАР-Медиа Т.1. - 2009.-630,629.
3. http://www.fos.ru/biology/7151.html