Разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Нарушение энергетического обмена

 

 

 

 

 

                                                   Реферат на тему:

« Разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Нарушение энергетического обмена »

 

 

 

           Сопряжение между дыханием и синтезом АТФ может быть нарушено разобщителями.  Разобщители нарушают дыхательный контроль ( т.е стимулируют дыхание в отсутствии синтеза АТФ ) и стимулируют гидролиз АТФ в митохондриях.

    Механизм действия разобщителей стал хорошо понятен после гипотезы Митчелла. Основное ядро гипотезы – создание ЭХП за счёт избирательной проницаемости внутренней мембраны митохондрий для протонов. Если мембрана потеряет эту избирательность, т.е . протоны смогут проходить через мембрану  в любом месте, не будет создаваться ЭХП, а значит, не будет синтезироваться АТФ , т.е. энергия окисления будет рассеиваться в виде тепла. Оказалось, что все разобщители имели общее свойство: они являлись протонофорами – т.е. переносчиками протонов. Они переносят протоны через мембрану в любом месте, а не только в пунктах сопряжения, это приводит к выравниванию градиента рН и мембранного потенциала. Энергия окисления рассеивается в виде тепла. Ученые В.П.Сукачев, Либерман показали, что разобщители резко понижают сопротивление мембран, т.е. экспериментально доказали гипотезу Митчелла.

 Свойствами разобщителей обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее известными и широко используемыми в хозяйственной деятельности являются 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пентахлорфенол. При авариях на промышленных объектах и других чрезвычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового поражения людей.

In vitro «разобщители» стимулируют скорость потребления кислорода митохондриями и индуцируют активность АТФазы. In vivo в результате их действия значительно активируются процессы биологического окисления и потребление кислорода тканями, однако содержание АТФ и других макроэргов в клетках при этом снижается. Развиваются типичные для отравления веществами общеядовитого действия признаки интоксикации (см. выше). Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рассеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышается, что является характерным признаком острого отравления «разобщителями».

Тканевой тип гипоксии - это снижение способности клеток использовать кислород для биологического окисления. Также  под тканевой гипоксией традиционно  понимают системный гипоэргоз, обусловленный падением эффективности улавливания клеткой свободной энергии, либо нарушением её образования.

При снижении внутриклеточного содержания уровня АТФ всего на 15-20 % интенсивность  всех энергозависимых функций клетки падает на 75-80 % от исходной величины, что  приводит к развитию мультисистемных патологий: нарушениям функции ЦНС, работы сердца, синтетических процессов в печени, почках и т.д. В тесной зависимости от внутриклеточного содержания АТФ находится способность клетки поддерживать специфические для нее энергозависимые функции (электрогенную, нейромедиаторную, рецепторную, сократительную, транспорт ионов и трансмембранные потенциалы, синтетические процессы и пр.)

К нарушению энергетического обмена и сопряженного с ним процесса тканевого дыхания могут привести:

           - воздействие химических продуктов окружающей среды;

           - отравление  токсическими веществами эндогенного  происхождения (например, нейротоксинами, в числе которых и аммиак), образующимися приразличного рода патологиях;

           - стрессорные реакции, запускающие каскад взаимосвязанных функционально-метаболических изменений в оси симпатоадреналовой системы, приводящих в конечном счете к нарушению микроциркуляции, доставки кислорода к клетке и метаболическому ацидозу и др.

Клиническая картина интоксикации связана с избирательностью поражения  той или иной системы организма. Наиболее чувствительны к дефициту энергии центральная нервная  система, отличающаяся высокой интенсивностью происходящих в ней окислительных  процессов, и почки.

Вещества - ингибиторы тканевого дыхания  в клетках - подразделяются на:

- ингибиторы ферментов тканевого  дыхания на стадиях, предшествующих  циклу Кребса;

- ингибиторы ферментов цикла  Кребса;

- ингибиторы дыхательной цепи  в митохондриях.

Разные этапы многоступенчатаго процесса окислительного фосфорилирования далеко в неравной степени чувствительны к действию токсических веществ.

Действие ряда токсических веществ, избирательно блокирующих определенные звенья окислительного процесса, хорошо изучено. Так, классическими ингибиторами, действующими на уровне терминального  участка дыхательной цепи, являются цианиды и другие токсические  вещества-доноры СN-групп, сульфиды и сульфиты, угарный газ (СО).

Цианогруппа обладает свойством легко соединяться с трехвалентным железом окисленной формы цитохромоксидазы (цитохрома a3) вместо электрона, перенесённого на кислород, таким образом подавляет её активность и блокирует перенос электронов на кислород от других цитохромов, расположенных «ниже» цитохромоксидазы в дыхательной цепи. В результате такой блокады на пути потока электронов в конце дыхательной цепи цитохромы и другие переносчики электронов накапливаются в восстановленной форме, не подвергаясь окислению, что и приводит к угнетению тканевого дыхания.

Характерными признаками тканевой (гистотоксической) гипоксии является артериализация венозной крови, когда венозная кровь насыщена оксигемоглобином наравне с артериальной, и отмечается розовая или ярко-красная окраска кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.

Токсикологи различают поражения  цианидами легкой, средней и тяжелой  степени (в зависимости от дозы, времени  экспозиции и индивидуальных особенностей организма).

Клиническая картина отравления обусловлена  степенью тканевой гипоксии, энергодефицита и имеет свои характерные черты. Основными ее проявлениями будут:

- рефлекторное углубление дыхания  и увеличение его частоты; при  этом, характерной, отличительной  чертой тканевой гипоксии будут  ярко-красные или розовые кожные  покровы и слизистые, что, обычно, не бывает при одышке другого  происхождения;

- выраженный болевой синдром  в области наиболее уязвимых  к гипоксии органов (головная  боль или боли в сердце), часто  неадекватный вполне удовлетворительным  показателям гемодинамики и инструментального  обследования;

- выраженная слабость, признаки  поражения нервной системы (дискоординация, судорожные проявления и пр.).

Из схемы дыхательной цепи видно, что в её терминальном участке  процесс идет в присутствии ионов меди. Следовательно, можно предположить, что нарушение обмена меди отразится на окислительных реакциях в этом звене и будет приводить к нарушению усвоения кислорода клеткой и энергодефициту.

В норме, процесс выработки АТФ  идет последовательно, небольшими порциями по ходу движения электронов в дыхательной  цепи. Энергия, высвобождаемая в ходе окислительной реакции, сопрягается  с реакцией образования АТФ из АДФ и неорганического фосфата.

Существуют три пункта сопряжения в дыхательной цепи. Соотношение  АТФ и АДФ точно регулирует функционирование цепи переноса электронов в соответствии с энергетическими  потребностями клетки.

Ряд веществ действует непосредственно  на процесс образования АТФ, нарушая  механизм сопряжения в окислительномфосфорилировании. Они называются разобщаюшими агентами. К ним относятся нитрофенолы (например, 2,4-динитрофенол), галофенолы (например, тироксин). «В отличие от ингибиторов дыхания (цианидов) разобщающие агенты не влияют на движение электронов по дыхательной цепи; обычно они оказывают противоположное действие, значительно повышая скорость процессов клеточного дыхания. Однако такое ускоренное дыхание не приводит к образованию АТФ. Иными словами, процессы фосфорилирования и окисления уже не сопряжены друг с другом. Нарушение касается обычно всех трех этапов сопряжения. Это приводит к нерегулируемому, бесплодному дыханию, при котором освобождающаяся энергия целиком рассеивается в виде тепла. Ядовитые нитрофенолы и другие разобщающие агенты, попав в организм, стимулируют обмен веществ и теплообразование, что приводит к повышению температуры тела. Повышение интенсивности обмена веществ при гиперфункции щитовидной железы также связано с подобным разобщающим эффектом, который в данном случае обусловлен резким повышением концентрации гормонов щитовидной железы - тироксина и трийодтиронина».

Так жесвойством разобщать процессы ОФ и ТД при попадании в макроорганизмобладаютмногие патогенные микроорганизмы.Вызывая при этом гипертермию, астенизацию и органную симптоматику, в зависимости от специфической тропности микроорганизма к тем или иным тканям. Это отражается на определенной клинической картине вызываемого ими заболевания.

К нарушению ОФ и ТД могут привести не только токсические вещества. Одной  из других важных причин, может быть нарушение внешнего дыхания, т.е.

- когда потребность организма  в кислороде не соответствует  возможностям самого организма  обеспечить его доставку (бронхолегочные заболевания, сердечная недостаточность и пр.);

- либо недостаточно содержание  кислорода во вдыхаемом воздухе  (пребывание в горах и др.)

Исследования показали, что в  основе огромного количества заболеваний (возрастное ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, метаболическая иммунодепрессия, психическая возрастная депрессия, аутоиммунные заболевания и многие др.) и старения лежит несоответствие энергопотребности и энергопродукции организма, при условии целостности самих систем. Изменившиеся условия жизни, значительное увеличение агрессивных факторов, воздействующих на человека, ведут к функциональной перегрузке и несостоятельности систем гомеостазирования. Изучение механизмов нарушения процессов ОФ и ТД имеет важное место в решении этой серьезнейшей проблемы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы:

1. Общая токсикология / Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. - М.: Медицина, 2002.

2. Дизрегуляционная патология / Под ред. Г.Н.Крыжановского. - М.: Медицина, 2002.

3. Справочник биохимика. / Р.Досон, Д.Эллиот, У.Эллиот, К.Джонс. - Москва, «Мир», 1991.

4. Обмен веществ у человека. / У.Мак-Мюррей. - Москва, «Мир», 1980.

5.Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. / Под ред.В.А.Хазанова - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003.