Регуляция секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза

Примерно 40 - 60% больных с  гормонально-неактивной аденомой гипофиза имеют признаки гипогонадотропного гипогонадизма, проявляющийся у женщин аменореей, снижением в крови концентрации эстрадиола, нормальными или субнормальными уровнями ЛГ, ФСГ, а у мужчин - отсутствием либидо и потенции, снижением концентрации тестостерона в крови при субнормальных или нормальных уровнях ЛГ и ФСГ. Помимо этого могут быть выявлены вторичный гипокортицизм в виде снижения или отсутствия реакции кортизола на инсулиновую гипогликемию, снижение уровня свободного кортизола в моче и центральный гипотиреоз, который диагностируется по отсутствию или задержке реакции ТТГ на ТРГ. У 80% пациентов снижена концентрация СТГ в крови.

Для диагностики гормонально-неактивных аденом гипофиза используют определение  концентрации хромогранинов в сыворотке крови. Хромогранин представляет собой белок, насчитывающий в своем составе 439 аминокислот. Он присутствует в секреторных гранулах различных эндокринных тканей в виде двух форм А и В. Содержание хромогранина А в сыворотке крови в норме у мужчин и женщин 1,6 - 5,6 нг/мл (иммунохемилюминисцентный метод). Повышение уровня хромогранина А и В выявляют у 93% больных с гормонально-неактивной аденомой гипофиза. Хромогранин А служит маркером нейробластомы, феохромоцитомы, мелко-клеточного рака легких и карциноидных опухолей. Его содержание в крови может быть повышено при неэндокринных опухолях (при раке предстательной железы).

Функциональное состояние  гипофиза изменяется у половины пациентов  с синдромом "пустого" турецкого  седла и проявляется изменением тройных функций без клинической  симптоматики.

Для синдрома "пустого" турецкого седла характерна транзиторная гиперпролактинемия, которую можно выявить при динамических исследованиях (уровень пролактина в крови колеблется от нормы до умеренного повышения). При проведении фармакологической пробы с церукалом можно обнаружить гиперергический и пролонгированный характер ответа пролактина и его повышенный гипофизарный резерв. При исследовании адренокортикотропной функции гипофиза у небольшой части больных выявляют повышенный уровень АКТГ, а у половины пациентов отмечают снижение концентрации АКТГ в крови, что сопровождается надпочечниковой недостаточностью. Примерно у каждого десятого больного можно выявить вторичный гипотиреоз и еще у такого же количества пациентов при проведении пробы с ТРГ обнаруживают субклинический гипотиреоз. Несколько чаще встречается хронический аутоиммунный тиреоидит. У большинства больных с синдромом "пустого" турецкого седла отмечают тенденцию к снижению уровня СТГ в крови как при базальном исследовании, так и при стимуляции инсулиновой гипогликемией.

Характерные нарушения половой  функции при синдроме "пустого" турецкого седла у женщин - олигоменорея и аменорея, у мужчин - снижение либидо, олигоспермия и бесплодие.

3.2 Соматотропная функция гипофиза

 
СТГ - пептид, выделяемый передней долей гипофиза и состоящий из 191 аминокислоты. Суточная продукция  СТГ составляет около 500 мкг. СТГ - это  гормон, стимулирующий синтез белка, процессы митоза клеток и усиливающий  липолиз. Период полувыведения СТГ у взрослых составляет 25 мин. Инактивация гормона в крови осуществляется путем гидролиза. По своему количеству в гипофизе СТГ является самым "обильным" гормоном, где его концентрация составляет 5 - 15 мг/г ткани. Концентрации других гормонов измеряются микрограммами. Главной функцией СТГ является стимуляция роста организма. СТГ способствует синтезу белка и, взаимодействуя с инсулином, стимулирует поступление аминокислот в клетки. Он также влияет на поглощение и окисление глюкозы жировой тканью, мышцами и печенью. СТГ увеличивает чувствительность адипоцитов к липолитическому действию катехоламинов и снижает чувствительность их к липогенному действию инсулина. Эти действия ведут к выходу жирных кислот и глицерина из жировой ткани в кровь, чтобы быть метаболизированными в печени. СТГ снижает эстерификацию жирных кислот, тем самым уменьшая синтез триглицеридов. Современные данные позволяют предполагать, что СТГ может также снижать потребление глюкозы жировой тканью и мышцами путем пострецепторного ингибирования действия инсулина. СТГ увеличивает транспорт аминокислот в мышцу, создавая запасы субстрата для синтеза белка. Через отдельный механизм СТГ увеличивает синтез ДНК и РНК.

СТГ стимулирует рост клеток как непосредственно, так и опосредованно, через инсулиноподобные факторы  роста I и II (ИПФР). Основным из этих факторов, обеспечивающих биологическое действие СТГ, является ИПФР I. Первоначально  его назвали соматомедином С, т.к. было показано, что концентрации ИПФР I в сыворотке крови хорошо коррелируют с изменениями секреции СТГ и скоростью роста человека в период постнатальной жизни. На основании этих наблюдений было предположено, что СТГ первоначально стимулирует синтез ИПФР I в печени. В дальнейшем ИПФР I поступает в кровь, транспортируется к скелетным тканям, где стимулирует их рост. В настоящее время доказано, что ИПФР I синтезируется во всех исследованных тканях и паракринно-аутокринно синтезированный ИПФР I также стимулирует рост. В связи с этим очень трудно определить, какая часть концентрации ИПФР I в крови обусловлена эндокринным влиянием СТГ, а какая - за счет аутокринной или паракринной секреции. Аналогичная проблема возникает и при оценке влияния двух источников ИПФР I на ростовые эффекты, поэтому правильнее использовать название ИПФР I. Вместе с тем необходимо понимать, что оба механизма синтеза ИПФР I - паракринно-аутокринно и эндокринный, активируются СТГ

СТГ, продуцируемый передней долей гипофиза, является главным гормоном регуляции роста у человека. Инсулин и ТТГ также способствуют росту и необходимы для оптимальных условий роста. Во время полового созревания андрогены и эстрогены ускоряют рост, обеспечивая так называемое "ускорение роста подростков". Об этом не следует забывать при проведении комплексного обследования пациентов с нарушением роста.

Регуляция секреции СТГ сложна, однако, главным образом она осуществляется двумя пептидами гипоталамуса: соматотропин-рилизинг гормоном, который стимулирует продуцирование СТГ, и соматостатином, обладающим обратным действием. Соматотропин-рилизинг гормон - низкомолекулярный пептид (декапептид), состоящий из 44 аминокислотных остатков, с периодом полураспада в крови 2 - 5 мин. Он действует на переднюю долю гипофиза, вызывая выход СТГ в кровь. Соматостатин относится к семейству гипоталамических ингибирующих факторов. Однако он образуется не только в ядрах гипоталамуса, но и в островковом аппарате поджелудочной железы, и в клетках кишечника. Молекула соматостатина представляет собой мономерную цепь из 13 аминокислотных остатков, молекулярная масса 1600, полупериод распада около 20 мин. Он обладает широким ингибирующим действием на эндокринные функции: тормозит гипофизарную секрецию СТГ, выброс ТТГ и пролактина, угнетает секрецию инсулина и, особенно, глюкагона поджелудочной железой, вазоактивных пептидов, кальцитонина, ПТГ, а также гастрина, секретина, холецистокинина и др.

В регуляции секреции СТГ  участвует ИПФР I. Рост содержания в  крови ИПФР I подавляет транскрипцию генов СТГ в соматотрофах гипофиза по принципу обратной отрицательной связи.

Высвобождение СТГ наступает  при различных ситуациях, чаще всего  при гипогликемии, когда активируются гликорецепторы гипоталамуса. Выход СТГ из гипофиза регулируется уровнем "горючего" в крови (белки, жиры, углеводы), Повышение уровня глюкозы в крови подавляет выход СТГ, а сниженный ее уровень стимулирует секрецию СТГ у здоровых людей. Аминокислоты, такие как аргинин, стимулируют выход СТГ, если их концентрация в крови повышается. Высокие уровни жирных кислот в крови могут ослабить реакцию СТГ на аргинин или сниженный уровень глюкозы Основными нарушениями соматотропной функции гипофиза являются избыточная продукция СТГ и недостаточность СТГ. Гигантизм и акромегалия - нейроэндокринные заболевания, обусловленные хронической гиперпродукцией СТГ соматотрофами передней доли гипофиза. Избыточная продукция СТГ в период остеогенеза до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После закрытия эпифизов гиперсекреция СТГ служит причиной акромегалии. Гипофизарный гигантизм встречается редко, он возникает в молодом возрасте. Акромегалия возникает в основном в возрасте 30 - 50 лет, примерно у 40 - 70 больных на 1 млн. населения. Эти заболевания патогенетически очень близки.

Развитие гипофизарного  нанизма (карликовости) связано с  недостаточностью соматотропной функции  передней доли гипофиза, вплоть до полного  ее выпадения. Нарушение продукции СТГ гипофизом обусловлено (около 70% случаев) первичным поражением гипоталамуса. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в гипоталамо-гипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофа-рингиомой, герминомами ЦНС и другими опухолями гипоталамической области, туберкулезом, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.

Известны формы нанизма, при которых образование и  секреция СТГ не страдают, но либо гормон не обладает ростовой активностью, либо периферические ткани оказываются  нечувствительными к СТГ. Это  чаще всего - генетические формы нанизма. У детей с синдромом Ларона имеются все признаки гипопитуитаризма, однако уровень СТГ в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С. Основной дефект обусловлен неспособностью СТГ стимулировать выработку соматомедина.

У многих больных гипопитуитаризмом не удается обнаружить видимого повреждения гипоталамуса или гипофиза, но функциональный дефект чаще локализуется в гипоталамусе. Может быть обнаружена недостаточность только одного СТГ или многих гормонов. В основе недостаточности СТГ у таких больных лежит врожденное отсутствие гена синтеза гормона.

Лабораторная диагностика  этих нарушений включает выполнение следующих исследований:

определение содержания соматотропного гормона в сыворотке;

определение содержания ИПФР I в сыворотке;

проведение физиологических  проб:

исследование спонтанной суточной секреции СТГ;

регистрация пика СТГ;

проба с дозированной велоэргометрической нагрузкой.

Заключение

В 70-х гг. было установлено, что в тканях гипофиза осуществляется синтез ряда биологически активных веществ  пептидной природы, которые позже  отнесли к группе регуляторных пептидов. Выяснилось, что у многих из этих веществ, в частности эндорфинов, энкефалинов, липотропного гормона и даже АКТГ, один общий предшественник — высокомолекулярный белок проопиомеланокортин. Физиологические эффекты действия регуляторных пептидов многообразны. С одной стороны, они обладают самостоятельным влиянием на многие функции организма (например, на обучение, память, поведенческие реакции), с другой стороны, активно участвуют в регуляции деятельности самой Г.-г. с., влияя на гипоталамус, а через аденогипофиз — на многие стороны вегетативной деятельности организма (снимают ощущение боли, вызывают или уменьшают чувство голода или жажды, влияют на перистальтику кишечника и т.д.). Наконец, эти вещества оказывают определенный эффект на обменные процессы (водно-солевой, углеводный, жировой). Т.о., гипофиз, обладая самостоятельным спектром действия и тесно взаимодействуя с гипоталамусом, участвует в объединении всей эндокринной системы и регуляции процессов поддержания постоянства внутренней среды организма на всех уровнях его жизнедеятельности — от метаболического до поведенческого.

Список литературы

Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы, М., 1971

Тонких А.В. Гипоталамо-гипофизарная область и регуляции физиологических  функций организма, М., 1968

Эндокринология и метаболизм, под ред. Ф. Фелига и др., пер. с англ., т. 1, М., 1985.