Современный аспекты лечения эндометриоза

При распространенных и сочетанных формах эндометриоза с длительным, персистирующим течением заболевания  с нарушениями функций или  поражением эндометриозом соседних органов (кишечника, мочеточников, мочевого пузыря); при больших размерах эндометриоидных кист и сочетании эндометриоза с другими гинекологическими заболеваниями, требующими хирургического лечения и, что также важно, при отсутствии условий для выполнения адекватной операции при лапароскопии, доступом выбора является лапаротомия.   

Влагалищный доступ используется для  удаления ретроцервикального эндометриоза изолированно или, что, по-видимому, является более целесообразным, в сочетании  с лапароскопией. При всех доступах возможно применение таких технических  средств, как электрокоагуляция, лазеры, криодеструкция, ультразвуковой или гармонический скальпель и т. д. Так, оптимальное лечение эндометриоза шейки матки состоит в иссечении его участков с последующей криодеструкцией (экспозиция 3 мин+3 мин) или испарением с помощью СО2 лазера.    Для иссечения эндометриоза при лапароскопии в настоящее время широко используется СО2-лазер и Nd: YAG-лазер и не только при I - IV стадиях эндометриоза (r-AFS) (инфильтративные формы в данной классификации отсутствуют), но и при глубоком, распространенном эндометриозе с поражением соседних органов малого таза, таких как мочевой пузырь и уретра, при выполнении таких сложных операций, как влагалищная гистерэктомия с лапароскопической ассистенцией. В последние годы в различных областях медицины в качестве хирургического инструмента широко используется "Аргоновый лучевой коагулятор" (АЛК), который позволяет осуществлять как обычные электрохирургические режимы резания и коагуляции, так и аргон-усиленную коагуляцию и резание аргона. Преимуществом его является: использование более низких мощностей монополярного тока и отсутствие задымленности монополярного тока, что увеличивает безопасность; отсутствие загрязнения конца инструмента и излишнего его нагревания при бесконтактной коагуляции; более быстрое достижение коагулирующего эффекта, чем при использовании обычной монополярной коагуляции, но без увеличения глубины коагуляционного некроза.   

Благодаря современным техническим  разработкам в арсенале хирургов появился новый инструмент, предназначенный  для проведения рассечения тканей с сопутствующей коагуляцией - гармонический или ультразвуковой скальпель, принцип действия которого основан на энергии ультразвука. Применение гармонического скальпеля приводит к более безопасному рассечению тканей с сопутствующим надежным гемостазом, сокращает время проведения оперативного вмешательства, сопровождается минимальными вторичными повреждениями окружающих тканей, что, по-видимому, должно способствовать сохранению репродуктивной функции женщин.    Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в следующем: при выявлении процесса I - II степени распространения (по системе r-AFS) можно ограничиться только операцией, однако при распространенных формах заболевания или неуверенности в полном удалении очага, а также при высоком риске рецидивирования необходима комбинация хирургического метода и гормономодулирующей терапии. Гормональное лечение необходимо начинать с первого менструального цикла после операции. Длительность лечения составляет 3 - 9 мес в зависимости от степени распространения и тяжести процесса.    Основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента является подавление яичниковой секреции эстрадиола. При этом считается, что, во-первых, степень и продолжительность угнетения гормонсекретирующей функции яичников определяют эффективность гормональной терапии, и, во-вторых, снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 пикограмм/мл говорит об адекватном подавлении функции яичников.    На сегодняшний день из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.    В настоящее время для лечения больных эндометриозом применяются несколько прогестагенов: медроксипрогестерона ацетат (МПА), норэтинодрел, норэтистерон (диеногест), ретропрогестерон (дидрогестерон), но наиболее часто используется МПА.   

МПА применяют по 30 - 50 мг в день в течение 3 - 4 мес. При этом происходит уменьшение болей и других симптомов у 80% больных умеренными и распространенными формами эндометриоза.   

Побочные действия МПА: отмечается его отрицательное влияние на обмен липидов - снижение холестерина  высокой плотности на 26%, снижение либидо и повышение массы тела. Упомянутые побочные действия многие больные считают "приемлемыми" и предпочитают именно МПА или другие прогестагены при лечении эндометриоза и/или его рецидивов, особенно учитывая низкую стоимость препарата.    Широкое применение для лечения больных эндометриозом нашел даназол, впервые примененный в 1971 г. Даназол - это изоксазоловое производное синтетического стероида 17 альфаэтинилтестостерона. При дозе 400 мг максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч, период полужизни 4 - 5 ч, полностью исчезает из крови через 8 ч. Поэтому препарат необходимо применять не менее 2 - 3 раз в день. Обычно курс лечения даназолом проводится в течение 6 мес, при этом обеспечивается более существенное уменьшение количества имплантатов. После 1 2 месяцев лечения даназолом, как правило, наступает аменорея. Менструальный цикл восстанавливается через 28 - 35 дней после прекращения лечения.    Клиническая эффективность - положительная (по динамике субъективных жалоб и объективных признаков) в 84 - 94% случаев, однако частота рецидивирования составила 30 - 53% в течение 1 - 5 лет после завершения лечения, а частота наступления беременности - 33 - 76%.   

Воздействие различных дозировок  препарата (800, 600 и 400 мг/сут) на очаги  эндометриоза при оценке путем подсчета суммы баллов R-AFS существенно не различается и выражается в сокращении суммы баллов на 40 - 70%.    Однако клиническая эффективность даназола зависит от дозы: при относительно легком или умеренном заболевании достаточна доза 400 мг/сут, но в тяжелых случаях (при III - IV стадии клинической классификации) возможно повышение дозы до 600 - 800 мг/сут. Кроме того, лечение даназолом чаще всего не ликвидирует болезнь, а только подавляет ее, не обеспечивая предотвращение ее повторных проявлений. Следовательно, мы считаем нецелесообразным увеличение дозы препарата более 400 мг/сут. Побочные действия данного препарата резко ограничивают сферу его применения.    

Побочные действия препарата, такие  как увеличение массы тела, повышение  аппетита, акне, себоррея, снижение тембра голоса, гирсутизм, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта и печени, аллергические реакции, приливы жара, сухость слизистой влагалища, уменьшение либидо лимитируют использование этого препарата.   

Таким образом, даназол не является идеальным средством лечения эндометриоза, и это заставляет проводить поиск и испытание других препаратов.    Из группы так называемых антигестагенов при лечении больных эндометриозом испытаны два соединения: мефепристон и гестринон (торговое название неместран).    

Чаще применяется неместран, который  является производным 19-норстерона и  обладает не только антипрогестогенными, но часто также проандрогенными, антигонадотропными, а значит, и  антиэстрогенными свойствами. Форма  введения неместрана - пероральная, причем оптимальной считается дозировка 2, 5 мг 2 раза в неделю. Дозы 1, 25 мг 2 раза в неделю и 2, 5 мг 2 раза в неделю одинаково эффективны. Исследования показали, что накопления препарата в крови при длительных курсах лечения не происходит.   

В соответствии с механизмом действия препарата на фоне лечения наступают  аменорея и псевдоменопауза. Сроки  прекращения менструаций варьируют  в зависимости от применяемой  дозировки и исходных характеристик  менструального цикла. Нормальный менструальный  цикл восстанавливается примерно через 4 нед после прекращения лечения. Болевой синдром, обусловленный эндометриозом, в том числе дисменорея и диспареуния, ослабевает или исчезает уже ко второму месяцу лечения у 55 - 60% больных, а после 4 мес лечения - у 75 - 100%. Однако боли в течение 18 мес после окончания курса лечения неместраном возобновлялись у 57% больных. В тех случаях, когда лечению неместраном предшествовало хирургическое удаление очагов, частота рецидивирования заболевания в течение первого полугодия по окончании курса варьировала от 12 до 17%.   

Препарат оказывает существенный инволюционный эффект на эндометриоидные  железисто-эпителиальные клетки, с  активизацией внутриклеточного лизосомального аппарата. Одним из основных критериев  эффективности применения неместрана является восстановление фертильности. Частота наступления беременности в течение первого месяца после лечения составляет 15%, а к концу второго года наблюдения частота доношенных беременностей достигает 60%.    

Из побочных явлений, которые, как правило, незначительно или умеренно выражены, наиболее часто отмечается: увеличение массы тела, появление акне и себореи, гирсутизм. Реже отмечаются понижение тембра голоса, уменьшение молочных желез, отеки, головные боли, депрессия, приливы жара, диспепсические явления, аллергические реакции.   

На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения  эндометриоза считаются аналоги  гонадолиберинов (А-ГЛ) (другое часто  применяемое название - агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов АГГнРГ), которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов.    

В настоящее время наиболее изучены  и применяются 6 препаратов: 1) декапептиды: нафарелин, госерелин, трипторелин; 2) нонапептиды: бузерелин, лейпролерин, гисторелин. Разработаны  лекарственные формы для введения препаратов интраназально (по 400 мкг в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо-имплантатов.   

Из препаратов пролонгированного  действия наибольшей популярностью  пользуется золадекс (госерелин), вводимый подкожно в дозе 3, 6 мг 1 раз в 26 дней, и декапептил-депо, введение 3, 75 мг которого внутримышечно 1 раз обеспечивает его действие в течение 28 дней.   

Эндогенные гонадолиберины обладают выраженной специфичностью, взаимодействуя преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с очень небольшим количеством других белков, образуя достаточно прочные комплексы. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующим выбросам эндогенного пептида. В связи с этим после первоначальной фазы активации гипофиза (7 - 10-й день) наступает его десенситизация. Это сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением соответствующей стимуляции яичников. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, т. е. соответствует содержанию этих гормонов после кастрации или в постменопаузе. Снижается также продукция в яичниках прогестерона и тестостерона. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что, по-видимому, обеспечивается снижением кровообращения, подтверждаемым гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается.   

Депо-бузерелин  по сравнению с интраназально  применяемой формой этого препарата обеспечивает большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза (по шкале RAFS) и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов. Из клинических симптомов при применении А-ГЛ раньше всего исчезает дисменорея, затем боли, не связанные с менструациями, а через 3 - 4 мес и диспареуния.   

К концу курса лечения интенсивность  болевого синдрома снижается в среднем  в 4 раза. Лечение посредством А-ГЛ особенно эффективно при эндометриозе брюшины и поверхностном эндометриозе яичников. Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения, хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они быстро возвращаются.    Таким образом, лечение А-ГЛ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращение рецидивов, особенно если болезнь с самого начала была тяжелой. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами А-ГЛ, сопровождается у большинства пациенток рядом различной степени выраженности симптомов: приливы жара (до 20 - 30 раз в день у 70% пациенток), сухость слизистой влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желез, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата.   

Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности  костной ткани. Хотя плотность костной ткани восстанавливается, как правило, в течение полугода после окончания лечения. Это явление может ограничивать продолжительность курса или служить противопоказанием для его повторения. Поэтому целесообразно перед назначением этих препаратов, особенно у женщин группы риска по возникновению заболеваний костной системы, проводить остеометрию. Одним из моментов, ограничивающих применение агонистов, следует считать их высокую стоимость.   

Следует отметить положительное влияние  гормональных препаратов на течение гиперпластических процессов молочных желез (выявляемых приблизительно у 55% больных эндометриозом). Положительный эффект на течение заболевания оказывают все описанные препараты, однако наиболее стойким стабилизующим эффектом обладают лишь агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и антигонадотропин (даназол), что свидетельствует о целесообразности комбинированной гормономодулирующей терапии как с точки зрения основного гинекологического заболевания, так и с точки зрения воздействия на органы-мишени - молочные железы.   

Таким образом, результаты лечения зависят  от тяжести и степени распространенности процесса, объема и радикальности  оперативного вмешательства, полноценности  гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушения репродуктивной системы до операции. На фоне лечения, а также по окончании его необходимо проводить динамический контроль за состоянием больных, включающий гинекологическое бимануальное исследование, УЗИ (1 раз в 3 мес), определение динамики уровня онкомаркеров СА 125, РЕА и СА 19-9 в сыворотке крови с целью ранней диагностики рецидивов эндометриоза и контроля за эффективностью терапии