Создание и применение аэрозолей в медицине

     План 

 

      Введение

 

     Аэрозоль - дисперсная система или смесь  газов с взвешенными в ней твердыми или жидкими частицами.

     В зависимости от способа применения или метода дозирования лекарственные  формы имеют специальные названия. Так, каплями называют жидкие лекарственные формы, предназначенные для применения в виде капель внутрь, в глаза, уши и т.д. Микстурами называют жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной ложкой. Некоторые лекарственные формы называют полосканиями, примочками, припарками, промываниями, пудрами, присыпками. Это имеет практическое значение для врача и для больного.

     Все лекарственные формы по способу  введения в организм делятся на две  группы:

• энтеральные л. ф., вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку);
• парентеральные л. ф. вводимые минуя желудочно-кишечный тракт путем нанесения на кожу, слизистые оболочки организма, путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу, путем вдыхания, ингаляции.

     Медицинские аэрозоли – лекарственная форма в специальной упаковке, в которой дисперсионной средой является газ или газообразное вещество, а дисперсная фаза состоит из твердых или жидких лекарственных средств.

 

      1. Ингаляция медицинских аэрозолей

 

     При различных заболеваниях, в основном, дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.) основной способ введения лекарственных препаратов – ингаляция медицинских аэрозолей (b₂–агонисты, антихолинергические препараты, глюкокортикостероиды, кромоны). Ингаляционные устройства представляются наиболее логичными и эффективными, так как лекарственный препарат непосредственно направляется к тому месту, где он должен действовать – в дыхательные пути. Можно выделить следующие преимущества ингаляционного способа введения лекарств: более быстрое начало действия лекарственного средства, требуется меньшая доза препарата, снижается риск развития побочных эффектов.

     Любая ингаляционная техника предназначена  для доставки лекарственного препарата в дыхательные пути. Одним из главных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (т.е. отложение) препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы.

     Основные  механизмы депозиции – инерционное  столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (Swift, 1985). Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация (оседание) ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является важнейшим механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.

     Основным  фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:

• Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter: MMАD) – определяется тем, что половина массы аэрозоля содержится в частицах большего диаметра, а другая половина – в частицах меньшего диаметра.
• Респирабельные частицы – частицы с аэродинамическим диаметром < 5 мкм.
• Респирабельная фракция – доля респирабельных частиц в аэрозоле, выраженная в процентах.

     Условно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом :

• 5–10 мкм – осаждение в ротоглотке, гортани и трахее
• 2–5 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях
• 0,5–2 мкм – осаждение в альвеолах
• менее 0,5 мкм – не осаждаются в легких.

     Существует  четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих  препаратов эта зависимость линейная. Так, при изучении клинической эффективности  системы доставки Respimat было показано, что ингаляционная система, обеспечивающая 4–кратный рост легочной депозиции препарата по сравнению с дозированным ингалятором, позволяет уменьшить дозировку препарата беродуал также примерно в 4 раза .

     Успешная  ингаляционная терапия зависит  не только от правильного выбора препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным, доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых формах заболевания.

     В настоящее время существует несколько  типов систем доставки:

• дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ)
• комбинация дозированных ингаляторов со спейсерами
• порошковые ингаляторы
• небулайзеры.

     Аэрозоли - аэродисперсные системы, в которых дисперсионной средой являются воздух, газ или смесь газов, а дисперсной фазой - частицы твердых или жидких веществ величиной от 1 до десятков мкм. 
Для ингаляций используют аэрозоли с размером частиц 0,5-10 мкм.

     Rp.: Aerosolum "Ephatinum" N 1

     D. S. По 3 ингаляции в сутки.

     Аэрозоли  – это, пожалуй, одна из самых необычных  лекарственных форм (ЛФ). Ее необычность  состоит, во-первых, в эфемерности  в буквальном и в переносном смысле слова: лекарственные аэрозоли относятся к газообразным ЛФ и отличаются значительно меньшей стабильностью, чем ЛФ других классов, поэтому быстро разрушаются. Вторая особенность лекарственных аэрозолей заключается в том, что они стали использоваться в медицине разных народов очень давно, но свое современное наименование получили только в ХХ веке. И, наконец, третья особенность – высокая роль достижений научно-технического прогресса в развитии данного класса ЛФ – вплоть до коренного изменения предметной области понятия "аэрозоль". 

     Применение  КС показано при выраженных воспалительных явлениях, значительном зуде и отсутствии эффекта от применения традиционных наружных средств. КС наносят только на пораженные участки кожного покрова, не затрагивая здоровую кожу. Выпускают КС в различных лекарственных формах (аэрозоль, лосьон, гель, крем, мазь), выбор которых зависит от остроты и локализации кожных проявлений. 
   Аэрозоли представляют собой дисперсную систему с газообразной дисперсной средой и дисперсной фазой. Важнейшее свойство аэрозолей – способность твердых или жидких частиц сохранятся во взвешенном состоянии. Аэрозоли позволяют равномерно наносить лекарственные препараты на обрабатываемую поверхность, значительно сокращая его расход. Они удобны для применения в области складок и кожи волосистой части головы, в отличии от примочек, паст, кремов и мазей. Однако по сравнению с кремами и мазями аэрозоли меньше всасываются кожей, поэтому для лечения хронических инфильтрированных (утолщенных) очагов они не показаны. В виде аэрозолей выпускаются оксикорт аэрозоль и полькортолон ТС аэрозоль, которые в своем составе кроме стероидов имеют еще и антибактериальный компонент, что значительно расширяет показания к их применению.

     2. Дозированные аэрозольные ингаляторы

 

     Дозированные  аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. – в алюминиевом корпусе (Huchon, 1997).

      В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (Ф), представляющий собой хлорфторуглерод (chlorofluorocarbon – CFC). Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант (рис. 1). Обычно лишь около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).

     Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако несмотря на относительную простоту, ДАИ имеют серьезные недостатки. Главные проблемы связаны с использованием фреона, который создает высокоскоростное «облако» аэрозоля (скорость более 30 м/с) в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80%), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе (Newman et al., 1984). Другим недостатком, связанным с фреоном, является его низкая температура (до –30°С), что при его контакте с мягким небом может приводить к рефлекторному прерыванию вдоха – так называемый эффект холодного фреона.

     Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля – сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА) (мета–анализ Cochrane et al., 2000). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%) (Newman et al., 1991). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% всех пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает то, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные (табл. 1).

     

     Оптимальная техника ингаляции – медленный  вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 сек (Pedersen, 1996). При этом требуется встряхивать ДАИ перед каждой ингаляцией: лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, а по тому необходимо равномерно распределять его перед ингаляцией.

     К недостаткам ДАИ относятся также  постепенное снижение эффективности  препарата по мере его хранения и  непредсказуемые колебания его  дозы после использования заданного  количества доз – «феномен остатка». Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997), что негативно влияет на результативность терапии в целом.

     Наконец, существенный недостаток классических ДАИ – наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата («парниковый эффект»).  

     3. ДАИ, активируемые вдохом

 

     ДАИ, активируемые вдохом, были созданы  для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M Pharmaceutical), Easy–Breath (зарегистрирован в России под названием «Легкое Дыхание», Baker Norton) и Breath–Operated Inhaler (Baker Norton). Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Легкое Дыхание, рис. 2), либо поднятием специального рычажка (Autohaler). В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (18–21%) (Newman, 1991).

       
 
 
 
 
 
 

       

     Клинические исследования показали, что больные  очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом . Хорошая техника ингаляции с помощью ДАИ «Легкое Дыхание» и Autohaler была продемонстрирована у 91% больных. Кроме того, активируемые вдохом ДАИ являются устройствами, которым больные чаще всего отдают предпочтение по сравнению со всеми другими системами для ингаляций.

     4. Небулайзеры 

     Самую длительную историю использования  имеют небулайзеры – они применяются  уже почти 150 лет. Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Один из первых портативных «аэрозольных аппаратов» был создан J.Sales–Girons в Париже в 1859 г. Небулайзеры тогда использовали в качестве источника энергии струю пара, и применялись они для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом.