Средства действующие на Н-холинорецепторы

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.

Н-холинорецепторы находятся в: 1) симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) синокаротидной зоне; 5) ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

Н-холиномиметики  возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции, поэтому их еще называют дыхательными аналептиками. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма).

Препараты: лобелина гидрохлорид и 0,15% раствор цитизина, цититон. В настоящее время как стимуляторы дыхания их применяют крайне редко, так как они мало активны. Вместе с тем, цитизин входит в таблетки «Табекс», а лобелин в таблетки «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает и алкалоид табака никотин, к лекарственным средствам он не относится. Хотя в последнее время установлено, что никотин в малых дозах в виде специальных лекарственных форм (жевательной резинки, раствора для ингаляций и пластыря) может облегчить отвыкание от курения. Никотин заслуживает внимания в другом аспекте. Дело в том, что курение табака приносит большой вред здоровью (конспект на практическом занятии).

Ганглиоблокаторы, которые появились в начале 50- х годов прошлого века, блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы к эфферторам.

Эффекты, связанные  с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется сосудосуживающее средство- адреналин. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает выраженный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления.

Эффекты, связанные  с блокадой парасимпатических ганглиев.

Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает отток внутриглазной жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства из передней камеры в венозный синус склеры, и внутриглазное давление повышается;  3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, она, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость.

Резорбтивные  эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть   1) спазмолитический эффект. 2) На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. 3) Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы.

Следует отметить, что  выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект.

Препараты делятся в зависимости от химической структуры на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний, камфоний и др.; 2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др.

Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного  тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют (до 8 часов), лучше проникают через  гематоэнцефалический барьер, поэтому  могут вызвать, со стороны центральной  нервной системы нежелательные  явления (психические нарушения, тремор и др.).

Бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер,  быстрее элиминируют, действуют до 3-4 часов, а гигроний -10-20 минут.

Показания к применению средств. Прежде всего, широко используют их

I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препарат короткого действия гигроний широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить снабжение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга.

II.Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки и др.

III.Некоторые препараты, например, пахикарпин, но тоже редко, применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.

IV.В анестезиологической  практике ганглиоблокаторы применяют для профилактики отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах. Правильное применение ганглиоблокаторов при этом уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.

Побочные  эффекты.

Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть малую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства, прежде всего, могут вызвать 1) ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают структуры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и от него стимулирующие импульсы идут по нисходящим путям, поступают на боковые рога торако- люмбального отдела спинного мозга, а потом- по симпатическим нервам к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставал медленно и резко не изменял положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление, главным образом альфа-адреномиметики (мезатон, фетанол). Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать 2) повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Они могут вызвать так же 3) паралич аккомодации – дальнозоркость; 4) сухость по рту; 5) атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания; 6) атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят изотонический раствор хлористого натрия или 5% раствор глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики (мезатон). Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.

Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких и мозга.

Миорелаксанты

Расслабляют скелетные  мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали  широко применяться в медицине в 40 годах 20 века. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей  и туловища и, наконец, дыхательные  мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими  паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку  дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся: 1. Антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина и нарушают проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы. К ним относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид (адуран), атракурия безилат, векурония бромид, мелликтин в таблетках и др. 2. Деполяризующие миорелаксанты, которые возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина он не инактивируются холинэстеразой. К ним относится дитилин. 3. Смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векурония бромид, атракурия безилат; длительного действия – тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, эффект которых длится более 30 минут.

Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное, ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять при вправлении вывихов, репозиции костных отломков, переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят, как правило, только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, он блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается и в холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их и вызывая массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропина сульфат, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления их эффектов (дитилина) вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует миорелаксант.