Стратегия лучевой терапии злокачественных опухолей. Клинико-радиобиологические основы лучевого лечения опухолей.

Министерство образования и науки Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования 

 «Челябинский государственный  университет»

Биологический факультет

Кафедра биологии

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТИВНАЯ РАБОТА

Стратегия лучевой терапии злокачественных опухолей. Клинико-радиобиологические основы лучевого лечения опухолей.

 

 

 

Выполнил студент

группы Бмаг-503(р/б)

Коновалов А.В.

Проверил:

Ахмадуллина Ю.Р.

 

 

 

 

 

 

Челябинск 2014

СТРАТЕГИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Современная онкология- мультидисциплинарная наука. Стратегия лечения определяется взаимодействием хирурга (онколога), лучевого терапевта и химиотерапевта.

В онкологической клинике применяют три основных варианта лечения больного: хирургический, лучевой и медикаментозный (химиотерапия). Лечение может быть чисто хирургическим, чисто лучевым или чисто медикаментозным. Оно может заключаться в комбинации оперативного вмешательства и облучений или курса химиотерапии и облучений — комбинированное лечение.

Сочетание с химиотерапией позволяет существенно уменьшить дозу облучения больного. Цель комбинации лучевого и хирургического методов состоит в том, чтобы посредством облучений уничтожить радиочувствительные клетки в опухоли и зоне ее субклинического распространения, а с помощью операции удалить центральное ядро опухоли, в котором сконцентрированы радиорезистентные гипоксические клетки. Наконец, нередко используют комплекс, состоящий из хирургической операции, курса облучений и курса химиотерапии — комплексное лечение. Лучевая терапия занимает важное место в этом комплексе. Так, поданным Л.П. Симбирцевой (1987), лучевую терапию применяют при опухолях шейки матки в 98 %, полости рта и глотки в 93 %, гортани в 82 %, кожи в 78%, молочной железы в 52,3 % случаев. В общем радикальное или паллиативное лучевое лечение используют у 50—60 % всех онкологических больных.

В основе лечебного применения ионизирующих излучений лежит их биологическое действие, т.е. способность вызывать изменения в клетках, тканях, органах и организме в целом. Это действие по своему характеру всегда повреждающее и выражается в функциональных сдвигах и анатомических изменениях в облучаемых органах и во всем организме. Степень повреждений, возникающих в связи с облучением, различна. Небольшие повреждения приводят к усилению регенеративных способностей тканей и в определенных ситуациях — к нормализации нарушенных функций, тогда как значительные повреждения обусловливают такие изменения, за которыми следуют дистрофические процессы и гибель клеток и тканей.

Биологическое действие оказывает та часть энергии излучения, которая была передана тканям. Ее называют поглощенной дозой излучения.В случае онкологического заболевания «мишенью» является опухоль. Стратегия лучевого лечения основывается на знании физики ионизирующих излучений, в частности их взаимодействия с биосубстратом, и на данных клинической радиобиологии.

Ионизирующее излучение — мощный лечебный фактор, и его нужно точно дозировать и подводить к опухоли строго отмеренными порциями и в определенные интервалы времени. С этой целью используют разные методы и технические устройства.

Существующие методы облучения больных делят на дистанционные и контактные. При дистанционном облучении источник излучения находится на расстоянии от больного, при контактном - прилежит к патологическому очагу. Этого добиваются путем размещения радиоактивных препаратов на поверхности облучаемого участка -аппликационный метод, введения их в полость органа - внутриполостное облучение или непосредственно в ткань опухоли -внутритканевый метод.

Разновидность контактного метода- применение радиоактивных препаратов, находящихся в жидком агрегатном состоянии,- истинные, или коллоидные, растворы, предназначенные для приема внутрь или введения в кровь. Для лечения некоторых заболеваний сочетают одновременное или последовательное дистанционное и контактное облучение. Такая методика получила название сочетанная лучевая терапия».

Показания к лучевой терапии определяют совместно клиницист и лучевой терапевт на основании оценки состояния органов и систем больного и характеристики опухоли. Главенствует принцип: «Лечить не опухоль, а больного, страдающего опухолевым заболеванием».

Облучение— мощный фактор воздействия как на опухоль, так и на весь организм человека, поэтому с помощью клинических, лучевых, инструментальных и лабораторных методов определяют состояние органов и систем больного, локализацию и характер роста опухоли, стадию ее развития. В тех случаях, когда это возможно, стадию заболевания устанавливают по системе TNM, где Τ — параметры опухоли, N — наличие или отсутствие поражения лимфатических узлов, Μ — наличие или отсутствие отдаленных метастазов. В подавляющем большинстве случаев требуется морфологическое подтверждение клинического диагноза посредством биопсии, цитологического исследования пунктов или смывов. Во всех случаях проведения лучевой терапии лечебный комплекс направлен на повреждение опухоли, сохранение окружающих здоровых тканей и укрепление защитных сил организма. Лечение злокачественных опухолей может быть радикальным, паллиативным и симптоматическим. Радикальное лечение предусматривает полное уничтожение опухолевых элементов как в первичном очаге, так и в зонах возможного метастазирования.

Такое лечение осуществимо при четко отграниченных опухолях в отсутствие метастазов или при одиночных метастазах в регионарных лимфатических узлах без отдаленных метастазов. Цель паллиативного лечения -продлить жизнь больного, задержать рост и распространение опухоли. Симптоматическая терапия - это разновидность паллиативного лечения. Ее проводят чтобы «снять» наиболее тяжелые проявления болезни, например боли в костях при метастазах рака или нарушение кровотока и отек тканей при сдавлении верхней полой вены опухолью.

Показания и противопоказания к радикальной, паллиативной или симптоматической терапии устанавливают на основании результатов обследования больного, т.е. в каждом случае индивидуально.

Радикальная лучевая терапия показана главным образом в тех случаях, когда опухоль не может быть удалена оперативным путем. При радиочувствительных опухолях используют курс облучений, нередко комбинируя его с химиотерапией. При радиорезистентных новообразованиях, особенно в ранней стадии, предпочитают комбинацию курса облучений с оперативным вмешательством.

В самостоятельном виде лучевую терапию часто применяют при раке кожи и полости рта, опухолях глотки и гортани, гипофиза, пищевода, молочной железы, мелкоклеточных формах рака легкого, раке шейки и тела матки, мочевого пузыря, прямой кишки и некоторых других локализаций. Большое значение приобрела лучевая терапия злокачественных лимфом, семином, опухоли Юинга. Лучевая терапия показана при рецидивах опухоли после хирургического или комбинированного лечения и локальных метастазах в лимфатических узлах, костях, легких.

Лучевую терапию не следует применять при очень тяжелом состоянии больного, резком истощении, анемии и лейкопении, острых септических состояниях, декомпенсированных поражениях сердечно-сосудистой системы, печени, почек. Относительным противопоказанием является активный туберкулез легких.К числу местных противопоказаний относится распространение опухоли на соседние полые органы и прорастание ею крупных сосудов. Лечение всегда осложняется сопутствующим воспалительным процессом, на который должно быть направлено медикаментозное лечение.

После принципиального решения о необходимости лучевой терапии

составляют план лечения больного. Он включает три основных пункта:

1) клинико-радиобиологическое  обоснование лучевого воздействия;

2) дозиметрическое планирование  облучений;

3) технологическое обеспечение курса лучевой терапии.

КЛИНИКО-РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Лучевое лечение больных строят на основе представлений экспериментальной и клинической радиобиологии. Именно они позволяют выбрать необходимую суммарную дозу облучения и оптимальный режим лучевого воздействия.

Действие ионизирующего излучения на опухоль

Опухоль— это сложная клеточная система с определенной внутренней

организацией. В ней в разных соотношениях сочетаются клеточные популяции и неклеточные компоненты соединительной ткани. Эта система реагирует на излучение в соответствии с общими радиобиологическими закономерностями.

Как фотонные, так и корпускулярные излучения вызывают в молекулах ДНК опухолевых клеток разнообразные повреждения — одно- и двунитевые разрывы, изменения азотистых оснований, сшивки ДНК — белок. При электронной микроскопии определяются набухание и вакуолизация ядра, митохондрий, цистерн и канальцев эндоплазматического ретикулума и пластинчатого комплекса (комплекс Гольджи), расслоение и разрывы мембран.

Вследствие генных мутаций и хромосомных аберраций, обусловленных повреждением нуклеопротеидов, клетки после ряда делений погибают. В опухоли появляется также много гигантских клеток. Это те клетки, которые потеряли способность к размножению, но еще продолжают расти. Ядра клеток принимают необычную форму, в них скапливается хроматин в виде отдельных глыбок. В цитоплазме возникают вакуоли. Опухоль расслаивается на отдельные фрагменты вследствие разрастания грануляционной ткани, в которой избыточно много капилляров, эпителиоидных и лимфатических клеток, гистиоцитов, фибропластов. Существенные изменения происходят в сосудах, питающих опухоль. Мелкие сосуды облитерируются, в результате чего нарушается трофика тканей. В крупных сосудах развиваются эндофлебит и эндартериит, что также приводит к нарушению питания опухоли. При достаточной дозе излучения гибнут все опухолевые клетки, а грануляционная ткань постепенно превращается в рубцовую.

Радиочувствительность клетки- ее реакция на облучение, определяется большим числом факторов. Она зависит от возраста и состояния больного, состояния окружающих опухоль тканей, гистологического типа новообразования, соотношения в нем объемов клеточных и стромальных элементов, скорости репопуляции клеток, наличия некротических участков, количества клеток с небольшим содержанием кислорода. Среди всех факторов явно доминируют два: количество гипоксических клеток и непролиферирующих покоящихся клоногенных элементов.

Опухоли любого и даже одинакового гистологического строения всегда содержат как недифференцированные, так и дифференцированные клетки.

Васкуляризация и оксигенация этих клеток неодинаковы: имеются клетки, нормально насыщенные кислородом, с пониженным насыщением (гипоксические) и резко пониженным (аноксические). Количество клеток разного рода зависит от кровоснабжения, но также от развития стромы, состояния сосудистого русла в ложе опухоли и других факторов. Появлению гипоксических клеток способствует пониженное давление перфузии и локальное расширение сосудов, а также наличие многочисленных артериовенозных соустий, по которым артериальная кровь, не насытив ткань опухоли кислородом, сбрасывается в венозное колено кровотока. В ранних стадиях развития опухоли процент гипоксических клеток невелик, но по мере ее роста он значительно возрастает. При облучении опухоли клетки с высоким содержанием кислорода погибают, а гипоксические клетки выживают и служат источником продолженного роста. Для уничтожения этих клеток требуется очень высокая доза излучения (примерно в 3 раза больше, чем для оксигенированных клеток), которая превосходит выносливость окружающих нормальных тканей. Здоровые ткани и опухолевая ткань мало различаются по радиочувствительности. Причинами радиорезистентности опухолей являются, как уже отмечалось, большая доля гипоксических клеток и способность опухоли к быстрой репопуляции. Успех лучевой терапии зависит от создания наибольшей концентрации излучения в опухоли и направленного изменения радиочувствительности опухоли и окружающих ее нормальных тканей с помощью различных средств и методов. Следовательно, основной проблемой лучевой терапии является искусственное управление лучевыми реакциями нормальных и опухолевых клеток с целью максимального повреждения опухоли и сохранения нормальных тканевых элементов. Средства, которые усиливают поражение опухоли или ослабляют лучевые реакции здоровых клеток, называют радиомодифицирующими агентами.

Управление лучевыми реакциями опухолей и нормальных тканей

Самым старым способом управления радиочувствительностью опухолевых и нормальных тканей является изменение условий облучения — вариации суммарной и разовых доз, ритма и времени облучений, т.е. режима облучения.

Выбор режима облучения

Первая задача состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную суммарную дозу. Оптимумом принято считать уровень, при котором достигается наивысший процент излечения при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальных тканей.

Оптимум —это суммарная доза, при которой излечивают более 90 % больных с опухолями данной локализации и гистологической структуры и повреждения нормальных тканей возникают не более чем у 5 % больных. Значение локализации подчеркнуто не случайно: ведь осложнение осложнению рознь! При лечении опухоли в области позвоночника недопустимо даже 5 % лучевых миелитов, а при облучении гортани — даже 5%некрозов ее хрящей. На основании многолетних экспериментальных и клинических исследований установлены примерные эффективные поглощенные дозы. Микроскопические агрегаты опухолевых клеток в зоне субклинического распространения опухоли могут быть ликвидированы при облучении в дозе 45—50 Гр в виде отдельных фракций в течение 5 нед. Приблизительно такие же объем и ритм облучений необходимы для разрушения радиочувствительных опухолей злокачественного типа. Для уничтожения клеток плоскоклеточного рака и аденокарциномы требуется доза65—70 Гр в течение 7—8 нед, а радиорезистентных опухолей — сарком костей и мягких тканей — свыше70 Гр примерно за тот же срок. В случае комбинированного лечения плоскоклеточного рака или аденокарциномы ограничиваются облучением в дозе 40—45 Гр за 4—5 нед. с последующим хирургическим удалением остатка опухоли. При выборе дозы учитывают не только гистологическое строение опухоли, но и особенности ее роста. Быстро растущие новообразования более чувствительны к ионизирующему излучению, чем медленно растущие. Экзофитные опухоли отличаются большей радиочувствительностью, чем эндофитные, инфильтрирующие окружающие ткани. Эффективность биологического действия разных ионизирующих излучений неодинакова. Приведенные выше дозы указаны для «стандартного» излучения. За стандарт принимают действие рентгеновского излучения с граничной энергией 200 кэВ и со средней линейной потерей энергии 3 кэВ/мкм. Относительная биологическая эффективность такого излучения (ОБЭ) принята за I.

Примерно такой же ОБЭ отличаются гамма-излучение и пучок быстрых электронов. ОБЭ тяжелых заряженных частиц и быстрых нейтронов значительно выше — порядка 10. Учет этого фактора, к сожалению, достаточно труден, так как ОБЭ разных фотонов и частиц неодинакова для различных тканей и доз за фракцию.