Стрептоміцин-аміноглікозидний антибіотик

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Зміст

 

ВСТУП...................................................................................................................3

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА….............................................................4

2. ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ...............................................................................6

3. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ...…………..........................................................13

4. ФІЗІОЛОГІЧНА ДІЯ.......................................................................................15

5. ВИСНОВКИ…………………………………………………………………..19

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...........................................................20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вступ

 

Вперше термін «антибіотик» ввів З.Ваксман в 1942. Саме він першим отримав стрептоміцин – перший антибіотик, ефективний при лікуванні туберкульозу.

Стрептоміцин та левоміцетин – це антибіотики актиноміцетного походження. Вони вперше були отримані в 40-х роках та були одними з перших антибіотиків широкого спеткру дії, що набули значного поширення, і використовуються й сьогодні.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Загальна характеристика

 

Стрептоміцин - аміноглікозидний антибіотик I покоління, протитуберкульозний препарат I ряду. Продукується променистими грибами Streptomyces globisporus streptomycini або іншими спорідненими мікроорганізмами. Стрептоміцин - історично перший антибіотик групи аміноглікозидів і перший, який опинився активним проти туберкульозу та чуми. Це надзвичайно активний антибіотик. Він був виділений в кінці 1943 р. Зельманом Ваксманом. У 1946 р. з стрептоміцину хімічним шляхом отриманий дигідрострептоміцин і було налагоджене його промислове виробництво. Стрептоміцин володіє широким спектром антибактеріальної дії і виявляє бактеріостатичну і бактерицидну дію на збудників чуми, туберкульозу, бруцельозу, на шигелл і сальмонел. В даний час його застосовують переважно при лікуванні туберкульозу.

В якості лікарського засобу використовується стрептоміцину сульфат. Стрептоміцину сульфат - порошок або пориста маса білого або майже білого кольору, гіркувата на смак. Гігроскопічний. Практично не розчиняється в етиловому спирті, хлороформі, ефірі; легко розчинний у воді, завдяки великій кількості гідрофільних груп. Так, розчинність (в мг / мл) при 28 ° C: вода> 20; метанол 0,85; етанол 0,30; ізопропанол 0,01; петролейний ефір 0,015; вуглецю тетрахлорид 0,035; ефір 0,035. Стійкий у слабокислому середовищі, легко руйнується в розчинах сильних кислот і лугів при нагріванні. Молекулярна маса - 1457,39.

 

Левоміцетин ( хлорамфенікол ) – антибіотик ароматичного ряду групи левоміцетинів.

Антибіотик широкого спектру дії. Ефективний відносно багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій, анаеробів, рикетсій, спірохет і деяких великих вірусів (збудників трахоми, пситтакоза, пахового лімфогранулематозу та ін.) Діє на штами бактерій, резистентні до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів. Слабоактивний щодо кислотостійких бактерій, синьогнійної палички, клостридій та найпростіших. Левоміцетин застосовують при лікуванні черевного тифу та паратифів, дизентерії, бруцельозу, туляремії, коклюшу, пневмонії, гонореї, висипного тифу, трахоми, орнітозу та інших інфекцій. Левоміцетин не діє на анаероби, найпростіші і мікобактерії туберкульозу.

Хлорамфенікол, або левоміцетин, виявлений вперше в 1947 році в культуральної рідини актиномицета Streptomyces venezuelae. У 1949 році встановлена ​​його хімічна структура і здійснений синтез. Хлорамфенікол був першим антибіотиком, хімічний синтез якого впроваджено в промисловому масштабі, в той час як більшість інших антибіотиків отримують біосинтезом. Цьому значною мірою сприяла порівняно проста хімічна структура хлорамфеніколу. Він відноситься до числа похідних n-нитробензола:

Цей антибіотик являє собою білий або білий зі слабким жовтувато-зеленим відтінком кристалічний порошок, гіркий на смак. Мало розчинний у воді, легко - в спирті. Рацемат цього антибіотика називається синтоміцин.

 

 

 

Хімічні властивості

 

Стрептоміцин - один з основних представників антибіотиків-глікозидів. Більшість з них є глікозидами з агліконами похідними аміноціклонолів і цукровими компонентами - аміноцукрами.

Аглікон стрептоміцину - стрептидин являє собою 1,3-дігуанідино-2,4,5,6-тетраоксициклогексан або спирт - інозит, в якому дві оксигрупи заміщені залишками гуанідина

Стрептоміцин є 4-монозаміщеним похідним стрептідина. Вуглеводна частина молекули даного антибіотика представлена дисахаридом, що складається з L-стрептози (5-дезокси-3-С-форміл-α-L-ліксофуранози) і N-метил-L-глюкозаміну (2-дезокси-2-метиламіно-α-L-глюкопіраноз).

У молекулі стрептоміцину містяться два гликозидні зв'язки: (1 → 2) - між залишками N-метил-L-глюкозаміну і L-стрептози і (1 → 4) - між залишками L-стрептози і D-стрептидина.

 

 

 У молекулах аміноглікозидів  відсутні хромофорні системи, тому  дані речовини практично не  поглинають електромагнітне випромінювання  ближнього УФ-діапазону. Молекули  аміноглікозидів є хіральними, тому  дані речовини володіють оптичною  активністю. Стрептоміцину сульфат (водний розчин) обертає площину  поляризації світла вліво, решта  аміноглікозиди - вправо.

 

Хімічні властивості аміноглікозидів обумовлені наявністю гликозидних зв'язків (кислотний гідроліз), вуглеводних залишків (дегідратація, що приводить до утворення заміщених фурфуролів), аміногруп (основні властивості, взаємодія з алкалоідними реактивами, нінгідрином). 

 

У структурі стрептоміцину можна виділити наступні групи:

Залишки гуанідина

Дані групи обумовлюють сільноосновні властивості стрептоміцину. Величина  pKBH+ гуанідина становить 13,5; як основа він співставний з гідроксидами лужних металів.

Стрептоміцин є трикислотною основою (дві гуанідинові групи і вторинна аміногруппа в залишку N-метил-L-глюкозаміну) і утворює середню сіль при взаємодії з сірчаною кислотою в молярному співвідношенні 2:3. Нагрівання в лужному середовищі призводить до гідролізу гуанідинових груп. При цьому відбувається виділення аміаку, який можна виявити за характерним запахом або лакмусовим індикатором.

При взаємодії стрептоміцину з α-нафтолом і NaBrO (або NaClO) в лужному середовищі з'являється червоне забарвлення. Дана реакція характерна і для інших похідних гуанідину і називається реакцією Сакагучи.

Дану реакцію можна проводити і без додавання гіпоброміта. При цьому утворюється продукт жовтого кольору.

За рахунок наявності гуанідинових груп стрептоміцин також взаємодіє з діацетилом в лужному середовищі. Аналітичний ефект даної реакції - поява оранжево-червоного забарвлення.

Залишок L-стрептози

При нагріванні стрептоміціну з лугами утворюється мальтол, який утворює потім у кислому середовищі комплексну сіль фіолетового кольору з іоном заліза (III).  Дана реакція, називається мальтольною пробою, використовується для ідентіфікації та при кількісному фотометричному визначенні стрептоміцину.

Альдегідна група

Стрептоміцин, як і інші альдегіди, взаємодіє з реагентами-окислювачами (реактиви Толленса, Фелинга, Несслера), N-вмісними нуклеофілами (2,4-динітрофеніл-гідразин), фенолами і т.д.

Залишок N- метил- L- глюкозаміну

За рахунок наявності даного вуглеводного залишку стрептоміцин взаємодіє з ацетилацетоном в лужному середовищі і n-диметиламинобензальдегідом . Аналітичним ефектом даних реакцій є поява рожевого забарвлення.

Сульфат – іон

Як і всі сульфати стрептоміцину сульфат і сульфати інших аміноглікозидів взаємодіють з розчинними солями барію з утворенням сульфату барію - осаду білого кольору, нерозчинного в розчинах кислот і лугів.  Дана реакція можебути використана як для ідентифікації сульфатів аміноглікозидів,так і для їх кількісного визначення ( сульфатометрічне титрування).

 

Левоміцетин

За хімічною будовою хлорамфенікол являє собою n-нітрофеніл-2-дихлорацетиламинопропандиол-1, 3:

Молекула цього з'єднання включає два асиметричних атома вуглецю, тому можливе існування чотирьох просторових ізомерів: D-трео, L-трео, D-еpuтpo, L-еритро. Трео-і еритро-ізомери відрізняються просторовим розташуванням функціональних груп в молекулі:

Цей вид ізомерії спостерігається також у ефедрину. Хлорамфенікол є трео-ізомером, тобто відповідає відносно ізомерії псевдоефедрину.

Геометричні та оптичні ізомери n-нітрофеніл - 2-дихлорацетиламинопропандиола-1 ,3 відрізняються за фізіологічною активністю . D- (-) - і L- (+) - еритро- форми являють собою токсичні речовини і тому в медицині не застосовуються. Природний хлорамфенікол відповідає  D-(-)-трео – ізомеру,  тобто є лівообертаючою трео -формою. Зважаючи на це він отримає назву левоміцетин. L- (+) - трео-ізомер ( правообертальний антипод хлорамфеніколу ) - фізіологічно неактивна речовина. Суміш D- (-)- і L- (+)-трео-ізомерів відома під назвою синтоміцин. Необхідно відмітити, що питоме обертання розчину хлорамфеніколу в етилацетаті  - 25,50. Однак його розчини в етанолі обертають площину поляризованого світла вправо.

Похідними левоміцетину є: левоміцетин, хлорамфеніколу стеарат, хлорамфеніколу натрію сукцинат.

Хлорамфенікол малорозчинний у воді, ефірі, хлороформі, розчинний у етилацетаті. На відміну від хлорамфеніколу і його ефіру стеарата, хлорамфеніколу натрію сукцинат дуже легко розчинний у воді. У етанолі хлорамфенікол легко розчинний  стеарат важко розчинний, натрію сукцинат - розчинний.  Хлорамфеніколу натрію сукцинат практично нерозчинний в ефірі і хлороформі , а хлорамфеніколу стеарат легко розчинний у хлороформі. У всіх зазначених розчинниках хлорамфеніколу стеарат утворює мутні розчини. Хлорамфеніколу натрію сукцинат, будучи натрієвої сіллю,  дає позитивну реакцію на іон натрію.

Реакція гідролізу в лужному середовищі лежить в основі визначення хлорамфеніколу і його похідних. При нагріванні протягом 1-2 хв з 15 %-ним розчином гідроксиду натрію хлорамфенікол і хлорамфеніколу стеарат набувають жовте забарвлення, що переходить у червоно-оранжеве. На відміну від хлорамфеніколу стеарата хлорамфенікол при подальшому нагріванні в лужному середовищі утворює цегляно-червоний осад  аци форми n-нітрофенілпропандіола -1 ,3. Одночасно відчувається запах аміаку. Фільтрат після підкислення азотною кислотою дає характерну реакцію на хлориди. Це дозволяє підтвердити наявність в молекулі хлорамфеніколу нітрофенільного радикала, аміногрупи і ковалентно зв'язаного атома хлору, оскільки при лужному гідролізі утворюється основа хлорамфеніколу, що переходить у аци-форму, виділяються аміак і натрієва сіль гліоксилової кислоти :

Хлорамфенікол, подібно ефедрину, за рахунок наявності в молекулі спиртового гідроксиду та вторинної аліфатичної аміногрупи може утворювати забарвлені комплексні сполуки з солями важких металів. З розчином сульфату міді утворюється синій осад, який розчиняється в n-бутанолі, фарбуючи його шар у фіолетовий колір.

 

 

 

Фармакологічна дія

 

Стрептоміцин

Стрептоміцин має широкий спектр антимікробної (бактерицидної) активності. Він активний щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій: Mycobacterium tuberculosis, більшості грамнегативних: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Klebsiella spp. (у тому числі Klebsiella pneumoniae), Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Brucella spp. і деяких грампозитивних мікроорганізмів: Staphylococcus spp., Corynebacterium diphtheriae.

Менш активний щодо Streptococcus spp. (у тому числі Streptococcus pneumoniae), Enterobacter spp. Стрептоміцин неактивний щодо анаеробних бактерій, Spirochaetaceae, Rickettsia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeroginosa.

Антибіотична дія стрептоміцину зумовлена інгібуванням синтезу білка у чутливих клітинах бактерії. Проникає всередину мікробної клітини за рахунок активного транспорту і пасивної дифузії, яка посилюється засобами, що порушують синтез клітинної мембрани ( наприклад пеніцилінами ). Необоротно зв'язується зі специфічними білками - рецепторами на 30S субодиниці рибосом. Порушується утворення ініціюючого комплексу між матричної РНК і 30S субодиницею рибосоми. В результаті виникають дефекти при зчитуванні інформації з матричної (інформаційної) РНК, синтезуються неповноцінні білки. Полірибосоми розпадаються і втрачають здатність синтезувати білок, пошкоджуються цитоплазматические мембрани і клітина гине. Стрептоміцин також порушує проникність клітинних мембран.

 

Левоміцетин

Левоміцетин, антибіотик широкого спектру ді, має бактеріостатичну дію. У високих концентраціях або стосовно високочутливим мікроорганізмам він може проявляти бактерицидний ефект.

 

 Будучи жиророзчинним, левоміцетин проникає крізь клітинну мембрану бактерій і оборотно зв'язується з субодиницею 50S бактеріальних рибосом, в яких затримується переміщення амінокислот до зростаючих пептидних ланцюгів, як результат пригнічення активності пептіділтрансферазі, в результаті чого блокується взаємодія трансферази з акцепторами, порушується формування пептидних зв'язків і наступний синтез білка.

Активний відносно Escherichia coli, Shigella dysenteria spp ., Shigella flexneri spp ., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp ., Salmonella spp., (у тому числі Salmonella typhi ),  діє на Streptococcus spp.(у тому числі Streptococcus pneumoniae ), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штамів Proteus spp ., на деякі штами Pseudomonas aeruginosa. Активний по відношенню до Ricketsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (у тому числі Chlamydia trachomatis ). Не діє на Mycobacterium tuberculosis, патогенні найпростіші і на гриби. Активний по відношенню до штамів бактерій, стійких до пеніциліну, тетрацикліну, сульфаніламідів.

Стійкість мікроорганізмів розвивається повільно. Резистентність до левоміцетину обумовлена перенесенням плазмід, що детермінують синтез хлорамфеніколацетилтрансферази. Ацетильоване похідне не може взаємодіяти з мішенню, тобто настає інактивація антибіотика.