Связь антигенов HLA с наследственной предрасположенностью к заболеваниям

 

            Результаты исследований, полученных  в эксперименте на животных, можно  перенести на человека лишь  по аналогии, поскольку у человека  гены иммунного ответа пока  не обнаружены, хотя и имеются  косвенные доказательства этого.  Для выявления Ir-генов у человека  был использован сибс-метод. Рассуждения  авторов были основаны на том,  что при введении вакцин идентичным  по HLA сибсам должен чаще всего  наблюдаться иммунный ответ одинаковой  силы. Это позволило бы доказать, что Ir-гены находятся на той  же хромосоме, что и антигены  системы HLA. Однако подтверждение  было получено лишь при введении  вакцины против вируса кори, в  то время как при иммунизации  другими вакцинами четкой закономерности  не было установлено.

 

Доказательства сцепления  генов иммунного ответа с антигенами HLA и их роли в детерминировании чувствительности к болезни были получены при исследовании больных аллергией . Была обнаружена высокая степень корреляции между антигенами HLA-В7, Bw22, В40 и и27, относящимся к одной перекрёстно-реагирующей группе, и аллергическими заболеванием, при котором гиперчувствительность проявляется как повышенное образование анти-IgE-антител.

 

  Связь HLA с антигенами  эмбриональной дифференцировки.  Исследование комплекса гистосовместимости мышей Н-2 показало, что гены, контролирующие эмбриональную дифференцировку и органогенез, расположены очень близко к ним и, следовательно, находятся в состоянии неравновесного сцепления с Н-2. Эта генетическая область обозначена символом Т/t. Молекулярная масса и структура продуктов генов этой области очень сходны с HLA. Теоретически возможно, что некоторые болезни могут возникать вследствие нарушения эмбриогенеза, контролируемого T/t. В результате этого аллели, сцепленные с антигенами HLA, будут отражать различия в их распределении. Примером является взаимосвязь между HLA-Dw7 и тестикулярной тератокарциномой. Комплекс T/t контролирует выраженность эмбрионального антигена F9, который выявляется на тератокарциноме мышей и человека.

 

            Таким образом, ни одна из  рассмотренных теорий не может  в достаточной мере объяснить  связь антигенов HLA с заболеваниями.  На мой взгляд, наиболее интересной  является теория молекулярной  мимикрии.

 

2.2.Основные методы изучения  связи между антигенами HLA и различными  заболеваниями.

 

            Основными методами изучения  связи между антигенами системы  HLA и различными заболеваниями  являются популяционный и семейный  анализ.

 

Популяционный анализ позволяет  выявить частоту распространения  гена в определённой популяции, рассчитать частоту гаплотипов, фенотипов в пределах локуса, а также степень неравновесного сцепления, т.е. гаметную ассоциацию, между генами разных локусов, расположенных на одной и той же хромосоме.

 

            Популяционный анализ связи антигенов  HLA с заболеваниями обычно проводят  путём типирования групп здоровых лиц и больных с чётко установленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот или частот антигенов.

 

            Семейный анализ даёт возможность  выявить или отвергнуть наследственную  предрасположенность к тому или  иному заболеванию, установить  гаплотипы больных, показать связь генов HLA друг с другом или другими генами, изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов, ответственных за восприимчивость к заболеванию, а также исследовать характер передачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационный анализ).

 

            О наличии наследственной предрасположенности  к заболеванию судят по увеличению  случаев болезни в родословных  и семьях, а также по выявлению  у больных родственников одного  и того же генетического маркера.  Генетические маркеры одного  и того же заболевания в  различных семьях могут быть  различными.

 

            Гаплотипы больных исследуют на основании данных тканевого типирования обоих родителей и сибсов. При наличии у родителей гомозиготности по 1–2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипы иногда не представляется возможным.

      

 

L. Lamm выявляет два вида связи HLA с заболеваниями: генетическая детерминированность (сцепленность) и генетическая ассоциация. В первом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то есть локализуется на той же хромосоме, что и гены HLA  комплекса. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций: сильны, умеренно выраженные, слабоположительные, слабонегативные, отчётливо негативные, резко негативные. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим.

 

            Установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных  с отдельными антигенами и  гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями. Результаты исследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.

 

2.4.     Инфекционные  заболевания.

 

При проведении  массовой вакцинации населения было отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у одних вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее  выражен. В связи с этим  исследователей заинтересовал вопрос о зависимости  между характером ответной реакции  организма на вводимый антиген и  фенотипом HLA. Спенсер с соавторами  установили, что при иммунизации  живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет  при отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц. 

 

 

 

При исследовании влияния  вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10. Следует отметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.

 

В меньшей степени освещён  вопрос о корреляции  антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии  микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов  контролируется генетически и в  определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень  активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена  этому правилу.

 

Необходимо отметить, что  связь антигенов HLA с инфекционными  заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым  следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.

 

Де Фриc с соавт. изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.

 

Оригинальный подход к  изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт.. Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся  более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней.

 

При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией  было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время . Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).                                     

 

Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле – 16,1%)

 

Следовательно, восприимчивость  к менингококку ассоциирована с  антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой  форме чаще возникало у лиц  с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается острая клиническая  картина болезни. С  антигеном HLA-B8, по-видимому,  ассоциирована резистентность к менингококку.

 

 Вирусный гепатит В  – заболевание инфекционного  характера, возбудителем которого  является специфический вирус  НВs.

 

            Клиническое течение гепатита  В отличается разнообразием симптомов  и остротой процесса. Клинические  варианты этого заболевания в  определённой мере зависят от  количества поступившего в организм  возбудителя. В частности, бессимптомное  носительство вируса гепатита  В наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни, по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связь генов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.

 

            При типировании больных гепатитом было выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В18. Этот показатель в общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализе данного материала с учётом клинического течения заболевания было показано, что антиген HLA-В18 чаще всего встречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %. Относительно высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больных хроническим активным гепатитом (ХАГ) – 30%.

 

Иные результаты были получены при типировании больных острым гепатитом, который, как правило, заканчивается выздоровлением. У больных этой группы была обнаружена повышенная концентрация антигена HLA-В8 – 30% (см. табл.1). В свою очередь, частота встречаемости антигена HLA-В18 оказалась близкой к норме.

 

Частота выявления НВsAg у переболевших гепатитом оказалась неодинаковой. При остром гепатите с благоприятном исходом она составила 3%, тогда, как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно. Эти данные подтверждают предположение о том, что при наличии в фенотипе антигена HLA-В18 чаще всего наблюдается более высокая иммунологическая резистентность к НВs-вирусу.

 

Можно проследить частоту  распределения некоторых антигенов HLA в зависимости то НВs-антигенемии (см.рис.4). Среди больных выделены две группы: 1) больные (41 человек), у которых НвsAg  определяли высокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами; 2) больные (79 человек), отрицательные на  НBsAg; 3) здоровые. У больных вирусным гепатитом В с НВs-антигенемией встречаемость антигенов HLA-А25 и HLA-В18 была выше, чем в группе без антигенемии. Частота встречаемости антигена HLA-В8 составила 10%.

 

Таким образом, при исследовании больных вирусным гепатитом, отличающихся клиническим течением процесса, выявлены изменения и различия в частоте  распределения некоторых антигенов HLA, которые зависели от интенсивности  процесса, длительности присутствия  в организме вирусной инфекции. Так, у больных острым гепатитом, заканчивающимся  выздоровлением, выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8. У больных ХАГ частота  встречаемости HLA-В8 не была изменена, хотя по данным ряда зарубежных авторов, повышение  концентрации данного антигена характерно для ХАГ.

 

Частота встречаемости антигенов HLA-В8 и HLA-В18 имеет определённую закономерность. Повышенная концентрация антигена HLA-В8 наблюдается при остром гепатите, антигена HLA-В18 – при хронических  формах и бессимптомном вирусоносителе. Следовательно, присутствие антигена HLA-В8 в фенотипе ассоциируется, как  правило, с сильной ответной реакцией оргнизма, а антигена HLA-В18 – с менее интенсивной или очень слабой иммунореактивностью. [1]

 

Острые респираторные  вирусные инфекции – ОРВИ занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии. Ежегодно в бывшем СССР регистрировалось около 30 млн. больных ОРВИ и гриппом [17].  Абсолютные средние цифры  инфекционной заболеваемости гриппом  и ОРВИ в России в 1986 – 1990 гг. составили 42 846 413 в год ( при общей инфекционной заболеваемости – 46 037 806). За это время  более 5 млн. чел переболели гриппом  и более 37 млн. – ОРВИ.

 

В последние годы изменился  характер течения гриппа и ОРВИ: отмечается прогрессирующий рост частоты  острого стенозирующего ларенгита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, и ОСЛТБ). Под термином «острый стенозирующий ларенгит, ларинготрахеит или ларинготрахеобронхит» у детей понимают синдром, ведущим клиническим симптомом которого является затруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи.