Бронхиальная астма ХОБЛ

Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается и существенными качественными изменениями состава последнего: снижается содержание в секрете неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью - интерферона, лактоферрина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Все это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему ее инфицированию микробной флорой.

Нарушения мукоцилиарного клиренса и наличие местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потенциалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происходит активация респираторной инфекции. Это может быть следствием реактивации аутофлоры или результатом суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБЛ высокочувствительны.

Параллельно с нарушением мукоцилиарного транспорта в бронхах, формируется так называемый «оксидативный стресс» (комбинация увеличенной активности оксидантов и уменьшенной активности антиоксидантов), который способствует активации нейтрофилов при воспалении. Активированные нейтрофилы являются главным источником свободных радикалов кислорода (супероксид, перекись водорода, гипохлорная кислота) в дыхательных путях; кроме того, они обладают повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы циркулирующей крови, в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов (табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов в терминальный отдел дыхательных путей). При ХОБЛ происходит увеличение количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, преимущественно CD8+.

Нейтрофилы. В мокроте, бронхоальвеолярном лаваже обнаруживается повышенное количество активированных нейтрофилов. Их роль при ХОБЛ ещё не ясна. У курильщиков без ХОБЛ также обнаруживается нейтрофилия мокроты. При исследовании индуцированной мокроты определяется повышенная концентрация миелопероксидазы и человеческого нейтрофильного липокаина, что свидетельствует об активации нейтрофилов. При обострении также растет число нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Нейтрофилы секретируют протеиназы: нейтрофильную эластазу, нейтрофильный катепсин G и нейтрофильную протеиназу-3.

Макрофаги обнаруживаются в крупных и мелких бронхах, паренхиме легких, а также в местах деструкции альвеолярной стенки при развитии эмфиземы, что выявляется при гистологическом исследовании мокроты и лаважа, биопсии бронха и исследовании индуцированной мокроты. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4), что способствует хемотаксису нейтрофилов.лимфоциты. Клетки CD8+, обнаруживаемые при биопсии бронхов, выделяют перфорин, гранзим-В и ФНО-α, эти агенты вызывают цитолиз и апоптоз альвеолярных эпителиоцитов.Эозинофилы. Уровни эозинофильного катионного пептида и эозинофильной пероксидазы у больных ХОБЛ в индуцированной мокроте повышены. Это указывает на возможность их присутствия. Это может быть не связано с эозинофилией - увеличение активности нейтрофильной эластазы, может обусловливать дегрануляцию эозинофилов при их нормальном количестве.

Эпителиальные клетки. Воздействие воздушных поллютантов, таких как диоксид азота (NO2), озон (O3), дизельные выхлопные газы на назальные и бронхиальные эпителиоциты, приводит к синтезу и высвобождению воспалительных медиаторов (эйкозаноиды, цитокины, [молекулы адгезии] и др). Происходит нарушение регуляции эпителиоцитами функционирования молекул адгезии Е-селектина, отвечающие за вовлечение в процесс нейтрофилов. При этом секреция культурой клеток бронхиального эпителия, полученная от больных ХОБЛ в эксперименте, вырабатывает более низкие количества воспалительных медиаторов, (ФНО-α или ИЛ-8), чем аналогичные культуры от некурящих или курящих, но без ХОБЛ.Медиаторы воспаления.

Наибольшую роль при ХОБЛ играют фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4). Они способны разрушать структуру легких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Вызванное ими повреждение в дальнейшем стимулирует воспаление путем выброса хемотактических пептидов из межклеточного матрикса.

ЛТВ4 - мощный фактор хемотаксиса нейтрофилов. Его содержание в мокроте больных ХОБЛ повышено. Выработку ЛТВ4 приписывают альвеолярным макрофагам.

ИЛ-8 участвует в избирательном вовлечении нейтрофилов и, возможно, синтезируется макрофагами, нейтрофилами и эпителиоцитами. Присутствует в высоких концентрациях в индуцированной мокроте и лаваже у больных ХОБЛ.ФНО-α активирует ядерный фактор-кВ фактора транскрипции (NF-кB), который, в свою очередь, активирует ген IL-8 эпителиоцитов и макрофагов. ФНО-α определяется в высоких концентрациях в мокроте, а также в биоптатах бронхов у пациентов ХОБЛ. У больных с выраженной потерей веса уровень сывороточного ФНО-α повышен, что говорит о возможности участия фактора в развитии кахексии.

Патофизиологические изменения при ХОБЛ включают следующие патологические изменения:

ü гиперсекреция слизи,

ü дисфункция ресничек,

ü бронхиальная обструкция,

ü гиперинфляция легких,

ü деструкция паренхимы и эмфизема легких,

ü расстройства газообмена,

ü легочная гипертензия,

ü легочное сердце.

Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ формируется за счет обратимого и необратимого компонентов. Обратимый компонент формируется в результате спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием выделения большого спектра противовоспалительных медиаторов (ИЛ-8, фактор некроза опухоли, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы). Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется развивающейся эмфиземой, гиперплазией эпителия, гипертрофией гладкомышечных клеток и перибронхиальным фиброзом. Из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся важнейшей причиной необратимой бронхиальной обструкции. Перибронхиальный фиброз - следствие хронического воспаления; влияет на формирование необратимого компонента меньше, чем эмфизема. Развитие эмфиземы приводит к редукции сосудистой сети в участках легочной ткани, не способных к газообмену. В результате этого кровоток перераспределяется в сохранившихся участках легочной ткани, возникают выраженные вентиляционно-перфузионные нарушения. Неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений является одним из важных элементов патогенеза ХОБЛ. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации, избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения С02. Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу - вторичной полицитемии с соответствующим повышением вязкости крови и нарушением микроциркуляции, которые усугубляют вентиляционно-перфузионные несоответствия. Важным компонентом патогенеза ХОБЛ является утомление дыхательной мускулатуры, что в свою очередь снижает работу дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения. Таким образом, из-за неравномерности вентиляции и нарушения вентиляционно-перфузионных отношений развивается артериальная гипоксия. Исходом ХОБЛ становится развитие прекапиллярной легочной гипертензии, обусловленной вазоконстрикцией мелких легочных артериол и альвеолярных сосудов в результате альвеолярной гипоксии. Постепенно развивается гипертрофия правого желудочка сердца. Формируется синдром хронического легочного сердца; при декомпенсации он проявляется вначале преходящей, а затем стойкой правожелудочковой недостаточностью.

 

5. Патоморфология

 

В основе лежит воспалительный процесс, затрагивающий все структуры легочной ткани: бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды.

Морфологические изменения характеризуются метаплазией эпителия, гибелью ресничек эпителия, гипертрофией подслизистых желез, секретирующих слизь, пролиферацией гладкой мускулатуры в стенке дыхательных путей. Все это приводит к гиперсекреции слизи, появлению мокроты, нарушению дренажной функции бронхов. Происходит сужение бронхов в результате фиброза. Повреждение паренхимы легких характеризуются развитием центролобулярной эмфиземы, изменениями альвеолярно-капиллярной мембраны и нарушениями диффузионной способности, приводящей к развитию гипоксемии.

Дисфункция дыхательных мышц и альвеолярная гиповентиляция приводят к хронической гиперкапнии, спазму сосудов, ремоделированию артерий легких с утолщением сосудистой стенки и уменьшением просвета сосудов. Легочная гипертензия и повреждение сосудов приводят к формированию легочного сердца. Прогрессирующие морфологические изменения легких и связанные нарушения дыхательных функций приводят к развитию кашля, гиперсекреции мокроты, дыхательной недостаточности.

 

6. Клиническая картина

 

Кашель - наиболее ранний симптом болезни. Он часто недооценивается пациентами, будучи ожидаемым при курении и воздействии поллютантов. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка - появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. Иногда кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции.

Мокрота - относительно ранний симптом заболевания. В начальных стадиях она выделяется в небольшом количестве, как правило, по утрам, и имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота - признак обострения заболевания.

Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. Одышка чаще смешанного типа, реже встречается экспираторная. На более поздних стадиях одышка варьирует от ощущения нехватки воздуха при обычных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности, и со временем становится более выраженной. Она является частой причиной обращения к врачу.

Для оценки степени выраженности одышки предложена шкала одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale - модификация шкалы Флетчера:

 

Эмфизематозную форму ХОБЛ связывают преимущественно с панацинарной эмфиземой. Таких больных образно называют «розовыми пыхтельщиками», поскольку для преодоления преждевременно наступающего экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением. В клинической картине превалирует одышка в покое вследствие уменьшения поверхности легких для диффузии газов. Такие больные обычно худые, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т. к. достаточная оксигенация крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Предел вентиляции достигается уже в состоянии покоя, и больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, т. к. редукция артериального русла, вызванная атрофией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Таким образом, эмфизематозный тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием дыхательной недостаточности.

При бронхитической форме ХОБЛ наблюдается постоянная гиперсекреция, что вызывает увеличение сопротивления на вдохе и на выдохе, что способствует существенному нарушению вентиляции. В свою очередь резкое уменьшение вентиляции приводит к значительному уменьшению содержания в альвеолах, последующему нарушению перфузионно-диффузионных соотношений и шунтированию крови. Это и обусловливает характерный синий оттенок диффузного цианоза у больных данной категории. Такие больные тучные, в клинической картине преобладает кашель с обильным выделением мокроты. Диффузный пневмосклероз и облитерация просвета кровеносных сосудов, значительная гипоксемия, эритроцитоз, стойкая легочная гипертензия ведут к быстрому развитию легочного сердца и его декомпенсации. Чаще приведенные типы сочетаются у одного и того же больного, однако нередко можно отметить преобладание эмфизематозного или бронхитического компонента.

Фаза заболевания.

Обострение ХОБЛ - ухудшение самочувствия в течение не менее двух дней подряд, возникающее остро. Для обострения характерно усиление кашля, увеличение количества и состава отделяемой мокроты, усиление одышки. Во время обострения модифицируется терапия и добавляются другие лекарства. Ниже приведены критерии некоторых рабочих групп:

 

Обострение диагностируется на основе совокупности критериев. Anthonisen et al. выделяют также 3 типа обострения ХОБЛ:

ü обострение I типа - сочетание всех трёх больших критериев;

ü обострение II типа - наличие двух из трёх больших критериев;

ü обострение III типа - сочетание одного большого критерия с одним или несколькими малыми критериями.

Осложнения ХОБЛ:

ü острая или хроническая дыхательная недостаточность;

ü вторичная полицитемия;

ü хроническое легочное сердце;

ü застойная сердечная недостаточность;

ü пневмония;

ü спонтанный пневмоторакс;

ü пневмомедиастинум.

Формулировка диагноза

Согласно международной программе GOLD (2003), у больных ХОБЛ нужно указывать фазу болезни и степень тяжести заболевания, вариант течения, состояние больного (обострение или ремиссия), а затем перечислять осложнения, возникшие в ходе развития заболевания.

Пример формулировки диагноза:

ХОБЛ, преимущественно бронхитический тип, стадия IV, крайне тяжелое течение, обострение, хронический гнойный бронхит, обострение. Хроническое декомпенсированное легочное сердце, Н III, ДН III.

 

 

7. Классификация

 

Стратификация тяжести (стадия)

В основе стратификации два критерия: клинический, включающий кашель, образование мокроты и одышку, и функциональный, учитывающий степень необратимости обструкции дыхательных путей. Также ранее различали риск развития ХОБЛ как стадию 0 заболевания, но в последних текстах GOLD отказались от такой категории, так как недостаточно доказательств, что пациенты, имеющие «риск развития болезни» (хронический кашель, образование мокроты при нормальных показателях функции внешнего дыхания), обязательно развивается стадия I ХОБЛ. Приводимые значения ОФВ1 являются постбронходилатационными, то есть степень тяжести оценивается по показателям бронхиальной проходимости после ингаляции бронходилататора:

Стадия I. Лёгкая

ü ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

ü ОФВ1 более 80 % от должного

ü Наличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота)

ОФВ1 остаётся в пределах среднестатистической нормы, а отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ становится ниже 70 % от должной величины. Этот показатель отражает раннее проявление бронхиальной обструкции, выявляемое методом спирометрии. Он характеризует изменение структуры выдоха, то есть за 1-ю секунду форсированного выдоха пациент выдыхает показатель среднестатистической нормы, однако по отношению к ФЖЕЛ этот процент снижается до 70 от нормы, что выявляет индивидуальное нарушение функции внешнего дыхания.

Стадия II. Средняя

ü ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

ü ОФВ1 менее 80 % от должного

ü Наличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота, одышка)

Эта стадия, при которой пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой или обострением заболевания, характеризуется увеличением обструктивных нарушений (ОФВ1 составляет 50-80% от должных величин). Отмечается усиление симптомов заболевания и одышки, появляющейся при физической нагрузке.

Стадия III. Тяжёлая

ü ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

ü ОФВ1 менее 50 % от должного

ü Наличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота, одышка)

Характеризуется дальнейшим увеличением ограничения воздушного потока (ОФВ1 составляет 30-50% от должных величин), нарастанием одышки, частыми обострениями.

Стадия IV. Крайне-тяжёлая

ü ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

ü ОФВ1 менее 30 % от должного или менее 50 % в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью

На этой стадии качество жизни заметно ухудшается, а обострения могут быть угрожающими для жизни. Болезнь приобретает инвалидизирующее течение. Характеризуется крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 < 30% от должных величин или < 50% при наличии дыхательной недостаточности).

ХОБЛ возникает, протекает и прогрессирует задолго до появления значимых функциональных нарушений, определяемых инструментально. За это время воспаление в бронхах приводит к грубым необратимым морфологическим изменениям, поэтому данная стратификация не решает вопрос о ранней диагностике и сроках начала лечения.

 

8. Диагностика

 

Диагностика ХОБЛ основана на анамнестических данных, клинических проявлениях и результатах исследования вентиляционной функции легких. Заболевание обычно развивается в среднем возрасте и медленно прогрессирует. Факторами риска являются привычка к курению, профессиональные вредности, атмосферные загрязнения, дым от домашних отопительных приборов, кухонный чад, химические раздражающие вещества. Основными клиническими проявлениями являются кашель с мокротой и одышка. Кашель и отделение скудной мокроты могут отмечаться только в утренние часы. Обычно кашель отмечается на протяжении всего дня, реже только в ночное время. Количество мокроты обычно небольшое, вне обострений она слизистая, нередко отделение мокроты происходит после продолжительного кашля. Одышка обычно со временем прогрессирует. Она усиливается при физической нагрузке, во влажную погоду, при обострениях. При осмотре пациента выслушиваются рассеянные сухие хрипы различного тембра. Иногда аускультативные феномены в легких не определяются и для их выявления необходимо предложить пациенту сделать форсированный выдох. В поздних стадиях ХОБЛ наличествуют клинические признаки эмфиземы легких (увеличенный переднезадний размер грудной клетки, расширенные межреберные промежутки, коробочный звук при перкуссии). При развитии хронической дыхательной недостаточности и легочной гипертензии отмечаются "теплый" акроцианоз, набухшие шейные вены. Золотым диагностическим стандартом является выявление частично необратимой бронхиальной обструкции при исследовании вентиляционной функции легких. Объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) снижен и уменьшается по мере прогрессирования заболевания. Для оценки обратимости обструктивных нарушений вентиляции проводят фармакологическую пробу. Исходное значение ОФВ1 сравнивается с тем же параметром через 30-45 мин после ингаляции симпатомиметика (400 мкг) или холинолитика (80 мкг), или комбинации бронхолитиков разного механизма действия. Прирост ОФВ более чем на 15-12% или на 200 мл и более свидетельствует об обратимости бронхиальной обструкции. При бронхиальной астме обычны высокие приросты воздушных объемов, а при ХОБЛ они минимальные. Эта проба входит в критерии дифференциальной диагностики ХОБЛ.