Классификация мутаций

Классификация мутаций.

Мутации - это изменения генетического материала особи. Они происходят случайно и могут привести к появлению белков с иным аминокислотным составом и возникновению совершенно новых признаков или свойств. При мутациях может измениться либо единичное основание в ДНК, либо целые гены или хромосомы.  Мутации могут быть полезными, вредными или нейтральными. Согласно современной классификации мутации принято делить на следующие группы.

1. Геномные мутации - связанные с изменением числа хромосом. Особый интерес представляет ПОЛИПЛОИДИЯ - кратное увеличение числа хромосом, т.е. вместо 2n хромосомного набора возникает набор 3n,4n,5n и более. Возникновение полиплоидии связанно с нарушением механизма деления клеток. В частности, нерасхождение гомологичных хромосом во время первого деления мейоза приводит к появлению гамет с 2n набором хромосом.

 Полиплоидия широко распространена  у растений и значительно реже  у животных (аскарид, шелкопряда, некоторых  земноводных). Полиплоидные организмы, как правило, характеризуются более  крупными размерами, усиленным синтезом  органических веществ, что делает  их особенно ценными для селекционных  работ. Изменение числа хромосом, связанное с добавлением или  потерей отдельных хромосом, называется  анеуплоидией. Мутацию анеуплоидии  можно записать как 2n-1, 2n+1, 2n-2 и  т.д. Анеуплоидия свойственна всем  животным и растениям. У человека  ряд заболеваний связан именно  с анеуплоидией. Например, болезнь  Дауна связана с наличием лишней  хромосомы в 21-й паре.

2. Хромосомные мутации - это перестройки хромосом, изменение их строения. Отдельные участки хромосом могут теряться, удваиваться, менять свое положение.

 Схематично это можно показать  следующим образом:

ABCDE нормальный порядок генов

ABBCDE удвоение участка хромосомы

ABDE потеря одного участка

ABEDC поворот участка на 180 градусов

ABCFG обмен участками с негомологичной  хромосомой

 Как и геномные мутации, хромосомные  мутации играют огромную роль  в эволюционных процессах.

3. Генные мутации связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов ДНК в пределах гена. Генные мутации наиболее важны среди всех категорий мутаций.

Синтез белка основан на соответствии расположения нуклеотидов в гене и порядком аминокислот в молекуле белка. Возникновение генных мутаций (изменение состава и последовательности нуклеотидов) изменяет состав соответствующих белков-ферментов и в итоге к фенотипическим изменениям. Мутации могут затрагивать все особенности морфологии, физиологии и биохимии организмов. Многие наследственные болезни человека также обусловлены мутациями генов.

 Мутации в естественных условиях  случаются редко - одна мутация  определенного гена на 1000-100000 клеток. Но мутационный процесс идет  постоянно, идет постоянное накопление  мутаций в генотипах. А если  учесть, что число генов в организме  велико, то можно сказать, что  в генотипах всех живых организмов  имеется значительное число генных  мутаций.

Мутации - это крупнейший биологический фактор, обуславливающий огромную наследственную изменчивость организмов, что дает материал для эволюции. Причинами мутаций могут быть естественные нарушения в метаболизме клеток (спонтанные мутации), так и действие различных факторов внешней среды (индуцированные мутации). Факторы, вызывающие мутации называют мутагенами. Мутагенами могут быть физические факторы - радиация, температура. К биологическим мутагена относят вирусы, способные осуществлять перенос генов между организмами не только близких, но далеких систематических групп. Хозяйственная деятельность человека принесла в биосферу огромное количество мутагенов. Большинство мутаций неблагоприятны для жизни особи, но иногда возникают такие мутации, которые могут представлять интерес для ученых-селекционеров. В настоящее время созданы методы направленного мутагенеза.

1. По характеру изменения  фенотипа мутации могут быть  биохимическими, физиологическими, анатомо-морфологическими.

2. По степени приспособительности мутации делятся на полезные и вредные. Вредные — могут быть летальными и вызывать гибель организма еще в эмбриональном развитии.

Чаще мутации вредны, так как признаки в норме являются результатом отбора и адаптируют организм к среде обитания. Мутация всегда изменяет адаптацию. Степень ее полезности или бесполезности определяется временем.

Если мутация дает возможность организму лучше приспособиться, дает новый шанс выжить, то она "подхватывается" отбором и закрепляется в популяции.

3. Мутации бывают прямые  и обратные. Последние встречаются  гораздо реже. Обычно прямая мутация  связана с дефектом функции  гена. Вероятность вторичной мутации  в обратную сторону в той  же точке очень мала, чаще мутируют другие гены.

Мутации чаще рецессивные, так как доминантные проявляются сразу же и легко "отбрасываются" отбором.

4. По характеру изменения  генотипа мутации делятся на генные, хромосомные и геномные.

Генные, или точковые, мутации — изменение нуклеотида в одном гене в молекуле ДНК, приводящее к образованию аномального гена, а следовательно, аномальной структуры белка и развитию аномального признака. Генная мутация — это результат "ошибки" при репликации ДНК.

Результатом генной мутации у человека являются такие заболевания, как серповиднокле-точная анемия, фенилкетонурия, дальтонизм, гемофилия. Вследствие генной мутации возникают новые аллели генов, что имеет значение для эволюционного процесса.

Хромосомные мутации — изменения структуры хромосом, хромосомные перестройки. Можно выделить основные типы хромосомных мутаций:

а) делеция — потеря участка хромосомы;

б) транслокация — перенос части хромосом на другую негомологичную хромосому, как результат — изменение группы сцепления генов;

в) инверсия — поворот участка хромосомы на 180°;

г) дупликация — удвоение генов в определенном участке хромосомы.

Хромосомные мутации приводят к изменению функционирования генов и имеют значение в эволюции вида.

Геномные мутации — изменения числа хромосом в клетке, появление лишней или потеря хромосомы как результат нарушения в мейозе. Кратное увеличение числа хромосом называется полиплоидией (Зп, 4/г и т. д.). Этот вид мутации часто встречается у растений. Многие культурные растения полиплоидны по отношению к диким предкам.

 Увеличение хромосом на одну-две  у животных приводит к аномалиям  развития или гибели организма. Пример: синдром Дауна у человека  — трисомия по 21-й паре, всего в клетке 47 хромосом. Мутации могут быть получены искусственно с помощью радиации, рентгеновских лучей, ультрафиолета, химическими агентами, тепловым воздействием.

Первые фундаментальные исследования в этой области принадлежат ; знаменитому ученому Н. И. Вавилову (18871943). Он открыл закон гомологических рядов наследственной изменчивости (1920), по которому родственные формы организмов имеют сходный генетический аппарат и, соответственно, сходные изменения (мутации). Зная какие-либо изменения одного вида, можно предвидеть появление подобных форм у других родственных видов. И хотя Н. Вавилов открыл свой закон на порядке злаков, семействе мятликовых (актуальный материал для селекции), закон гомологических рядов выражает общую закономерность мутационного процесса и является теоретической основой разработки методов направленного получения нужных мутаций. Н.И. Вавилов установил характер возникновения мутаций у близкородственных видов: "Роды и виды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов".

Открытие закона облегчило поиски наследственных отклонений. Зная изменчивость и мутации у одного вида, можно предвидеть возможность их появления и у родственных видов, что имеет значение в селекции.

Мутации как источник наследственных болезней

Хромосомные болезни: общие вопросы

 

 

 Благодаря интенсивному изучению  хромосом человека и хромосомных  болезней на протяжении 35-40 лет  сложилось учение о хромосомной  патологии, которая имеет теперь  большое значение в современной  медицине. Данное направление в  медицине включает в себя не  только хромосомные болезни, но  и патологию внутриутробного  периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также самотическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеет клинически очерченную картину и называется синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

 Хромосомные болезни - это большая  группа врожденных наследственных  болезней, клинически характеризующихся  множественными врожденными пороками  развития. В их основе лежат  хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций  для краткости объединяют общим  термином  хромосомные аномалии .

 

 Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как хронических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы. Причины хромосомных болезней - наиболее крупные изменения ДНК: целая лишняя копия генома ( триплоидия ), лишняя хромосома ( трисомия ), Делеции или дупликации участков хромосомы и другие дефекты.

 

 Наиболее часто встречающаяся  болезнь,  трисомия-21 , клинически  была описана в 1866 г. английским  педиатром Л.Дауном. По его имени  и названа эта болезнь -  синдром (или болезнь) Дауна . В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе. Наиболее часто встречающаяся болезнь,  трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь -  синдром (или болезнь) Дауна . В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

 

 Первое клиническое описание  синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают  самопроизвольный аборт ,  пороки развития ,  замедление умственного развития и появление  опухолей ( табл. 65.3 ).

 

 Аномалии в системе половых  хромосом у мужчин ( трисомия-ХХУ ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

 

 Перечисленные три формы  и явились объектом первых  клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

 

 Хромосомные болезни - это генетические  болезни, которые вызываются нарушением  числа хромосом в хромосомном  наборе человека (наличие лишней  хромосомы или отсутствие хромосомы). Только в 1956 г. было правильно  подсчитано число хромосом человека (до того считалось, что у человека  их 48). Число хромосом у человека  было одновременно описано сразу  двумя группами исследователей  в США и в Англии. После этого  международная комиссия разработала  классификацию хромосом человека. Все они были занумерованы: самая большая хромосома получила номер 1, поменьше - номер 2 и т. д. ( рис. 126 , А). В настоящее время составлены карты хромосом человека, подобные тем, которые были составлены для хромосом дрозофил. Расположение некоторых генов на хромосоме 1 показано на  рис. 126 , Б.

Вскоре после того, как хромосомы человека удалось подсчитать и занумеровать, была установлена связь между нарушением числа хромосом и некоторыми наследственными болезнями. Сейчас хорошо изучены несколько наследственных болезней человека, обусловленных наличием лишней хромосомы или отсутствием половой хромосомы (отсутствие одной из  аутосом приводит к гибели плода).

 

 Приведем примеры трех таких  болезней, природа которых была  выяснена в одном и том же  году.

 

 В 1959 г. французский ученый  Ж.Лежен обнаружил, что у людей с  болезнью Дауна имеется лишняя 21-я хромосома. Таким образом, это тяжелое заболевание, связанное с нарушениями умственного развития и сниженной устойчивостью к инфекциям, обусловлено геномной мутацией. Встречается она примерно у одного из 1000 новорожденных. 21-я хромосома одна из самых маленьких, в ней локализовано относительно немного генов. Если в зиготе оказывается избыточная большая хромосома, то эмбрион обычно погибает до рождения или новорожденный, имеющий тяжелые дефекты развития, умирает в первые недели после рождения.

 

 В том же 1959 г. было показано, что наличие лишней Х-хромосомы  у мужчин (генотип XXY) приводит к  болезни Кляйнфельтера . Такой мужчина бесплоден и страдает умственной отсталостью. Эта болезнь возникает из-за того, что при образовании яйцеклетки Х-хромосомы не расходятся к разным полюсам, а совместно попадают в одну дочернюю клетку, которая оплодотворяется сперматозоидом с Y-хромосомой. Отсюда следует, что могут возникать и такие яйцеклетки, в которые не попадает ни одной Х- хромосомы. При оплодотворении их сперматозоидом с Y-хромосомой возникает нежизнеспособная зигота. Если же такая клетка оплодотворяется сперматозоидом с Х-хромосомой, часть зигот выживает. Из них получаются женщины с генотипом Х0, у которых не развиваются яичники, что приводит к бесплодию ( болезнь Тернера ).