«Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидин и дрругие

Взаимодействие барбитуратов с  сульфатом меди приводит к различным  окрашенным комплексным соединениям, что делает испытание более спецефичным. ГФ регламинтирует комплексообразование с сульфатом меди для определения подлинности всех лекарственных препаратов группы барбитуратов. Успешное проведение реакций (как при получении комплексов с солями кобальта) зависит от тщательного соблюдения условий конкретных методик.[1]

С солями серебра барбитураты образуют нерастворимые соли белого цвета. Барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал  реагируют  с нитритом серебра в 2 стадии: 1) образование  монозамещенной серебряной соли, растворимой  в избытке карбоната натрия; 2) получение нерастворимой дизамещеной  соли при добавлении избытка реактива:[1]

Схема.9. Образование монозамещенной серебряной соли, растворимой в избытке  карбоната натрия

 После прибавления по каплям раствора нитрата серебра приводит к помутнению, исчезающему при встряхивании. Дальнейшее добавление реактива приводит к образованию белого осадка двузамещенной соли:[1]

Схема.10. Получение  нерастворимой дизамещеной соли при добавлении избытка реактива

2.4.2. Гидролитическое расщепление

Общим свойством барбитуратов как циклических уреидов является их способность к гидролитическому расщеплению в различных условиях. [1]

В жёстких условиях (например, при сплавлении барбитурата с кристаллической щелочью) происходит более полная деструкция молекулы:[1]

Схема.11. Сплавление барбитурата с кристаллической  щелочью

Добавление к продуктам  реакции избытка соляной кислоты  приводит к образованию углекислого  газа и дизамещенной уксусной кислоты  с характерным запахом.[1]

Схема.12. Добавление к продуктам реакции избытка соляной кислоты

2.4.3. Конденсация  с ароматическими альдегидами

Отличающиеся по окраске продукты конденсации образуют барбитураты и их натриевые соли с альдегидами: формальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты; с раствором n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте. При использовании в качестве реактива ванилина  в присутствии концентрированной серной кислоты после кипячения появляется вишневое окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое:[2]

Схема.13. Конденсация  с ароматическими альдегидами

 

 

2.4.4. Частные реакции

Частные реакции обусловлены  особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы  барбитуратов, главным образом наличием заместителей в 1-м и 5-м положениях. Так, фенильный радикал в фенобарбитале обнаруживают по образованию нитросоединений, окрашенных в желтый цвет. Реакция происходит после добавления концентрированных азотной и серной кислот. Появление желтого окрашивания обусловлено образованием м-нитропроизводного фенобарбитала:[2]

Схема.14. Фенобарбитал обнаруживают по образованию нитросоединений

Эту реакцию так же дает бензобарбитал.[2]

2.4.5. Контроль чистоты.

При испытании на чистоту  барбитала обнаруживают примесь  этилбарбитуровой кислоты, а в фенобарбитале-смесь  фенилбарбитуровой кислоты. Поскольку  обе эти кислоты проявляют  более сильные кислотные  свойства (К=4*10^-5), чем соответствующий барбитураты, их примесь легко обнаружить потенциометрически по значению рН суспензии барбитала с водой (5,0-6,0) или иным методом. Посторонние примеси (ФС) в бензобарбитале устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей хлороформ-ацетон. В УФ-свете должно появиться только одно пятно. Методом ТСХ выполняют испытание на наличие примесей в тиопентале-натрия (МФ). При испытании чистоты натриевых солей барбитуровой кислоты устанавливают предельное содержание примеси свободной щелочи, метилового спирта и др.[2]

2.4.6. Определение  подлинности

Фенобарбитал, устанавливают по  образованию соли с ионом ртути(II) в щелочной среде. Образуется белый осадок, растворимый в избытке раствора аммиака. Фенобарбитал дает цветную реакцию с нитритом натрия в присутствии серной кислоты. При  нагревании на водяной бане в течении 10 мин. Появляется оранжево-желтое с коричневым оттенок окрашивания.[2]

Бензобарбитал, специфичной реакцией является с хлоридом железа (III). Предварительно его взбалтывают в течении 1-2 мин с 0,1 М раствором гидроксида натрия и фильтруют. Образующийся при гидролизе бензобарбитала бензоат-ион переходит в фильтрат. Он образует с ионом железа (III) розовато-желтый осадок.[2]

Тиопентал-натрий, содержащий атом серы в молекуле, при нагревании в присутствии гидроксида натрия и ацетата свинца образует черный осадок сульфида свинца:[2]

Схема.15. Тиопентал-натрия с гидроксидом натрия

2.4.7. Методы количественного  определения

Метод нейтралиации в среде неводных растворителей: навески растворяют в нейтрализованном диметилформ амиде или смеси диметмлформамида и бензола (барбитал). Титруют 0,1 М раствором гидроксидом натрия, использую индикатор тимоловый синий.       Диметилформамид, являясь основным растворителем, присоединяя протон, усиливая при этом кислотный свойства барбитуратов:[2]

Схема.16. Количественное определение

При последующем титровании гидроксидом натрия выделяются диметилформамид, вода и ион натрия. Последний с  анионом барбитурата образует натриеваю  соль:[2]

Схема.17. Количественное определение

Меркуриметрическое определение(реакция  взаимодействия производных барбитуровой кислоты с ионм ртути (II)): кислотные формы барбитуратов растворяют в этаноле, натриевые соли- в воде, добавляют 10%-ный раствор ацетата натрия и избыток 0,1 М раствора нитрита ртути (II). Осадок барбитурата ртути (II) отфильтровывают, а в фильтрате комплексонометрическим методом (титрант 0,05 М раствор трилона Б, индикатор ксиленоловый оранжевый) в присутствии гексамителентетрамина оттитровывают избытком нитрита ртути (II).[2]

Схема.18. Барбитураты  с нитратом ртути (II)

При комплексометрическом титровании избытка нитрита ртути (II) раствором трилона Б (ЭДТАNa₂) образуется комплексное соединение ртути:[2]

 

Схема.19. При комплексометрическом титровании избытка нитрита ртути (II) раствором трилона Б (ЭДТАNa₂) образуется комплексное соединение ртути

Точку эквивалентности устанавливают  по изменении окраски индикатора.[2]

Для количественного определения  индивидуальных препаратов группы барбитуратов и особенно для их лекарственных  форм применяют физико-химические методы анализа (ВЭЖХ, спектрофотометрия).[2]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава III. Производные пиримидин-4,6-диона

К данной группе лекарственных  веществ относится препарат пиримидон (гексамидин), сходный по химической структуре с фенобарбиталом:[2]

 

Схема.20. Препараты

3.1. Синтез гексамидина

Примидон синтезирую путем  взаимодействия диамина фенилэтилмалоновой кислотой при нагревании:[2]

Схема.21. Синтез гексамидна

3.2. Физико-химические свойства

Табл.3.

Химическая структура	Описание
	Primidone-приидон (Гексамидин) 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6. Белый кристаллический порошок, без запаха. Практически нерастворим  в воде, мало растворим в этаноле  и ацетоне. Т.пл. 280-2840С. Хранят список Б. Противосудорожное средство.

 

Обладая амидными группам, гексамидин проявляет кислотные свойства. Однако они слабее выражены, чем  у фенобарбитала, являющиеся имидом.[1]

3.3. Определение подлинности

Устанавливают также по УФ-спектру  раствора в этаноле (растворяют при  нагревании0. В области 240-280 нм он имеет  три максимума поглащения- при 252, 258 и 264 нм и три минимума – при 250, 255 и 262 нм.[2]

При нагревании гексамидина  в пробирке с кристаллическим  гидроксидом натрия образуются аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной  кислоты и, в отличие от барбитуратов, формальдегид:[2]

Схема.22. Гексамидин с гидроксидом натрия

Аммиак обнаруживают по посинению  красной лакмусовой бумаги.[2]

3.4. Методы количественного определения.

По ФС рекомендуют УФ-спектрофотометрию  растворов этаноле. Оптическую плотность  измеряют при 255, 258 и 262 нм. В тех же условиях измеряют УФ-спектры стандартного образца и рассчитывают содержание гексамидина. Количественно гексамидин также определяют методом Кьельдаля.[2]

 

 

 

 

 

Глава IV. Производные пиримидина-2,4-диона

Урацил и его гомолог тимин являются нуклеиновыми основаниями, входящими в состав нуклеиновых кислот в виде нуклеозидов и нуклеидов. На основе  урацила и тимина путем модификации их структуры синтезирован ряд лекарственных веществ, являющихся метаболитами (метилурацила) и антиметаболитами (фторурацил, фторофур, цитарабин) нуклеиновых оснований. Препараты-антиметаболиты ингибируют синтез ДНК и применяют как противоопухолевые средства.[1]

Урацил подобно барбитуратам может существовать в виде двух таутомерных  форм (лактам-лактимная таутомерия):[2]

Схема.23. Лактам-лактимная  таутомерия урацила

Общая формула производных  урацила:[2]

Схема.24. Общая  формула производных урацила.

4.1.Синтез производных  урацила

Синтез производных урацила  основан на циклизации алифатических  соединений. Исходные продукты получения фторурацила-натрийфтормилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза в растворе хлороводородной кислоты:[2]

Схема.25. Получения  фторурацила-натрийфтормилфторуксусный  эфир и S-метилизотиомочевина.

Метилурацил с хорошим  выходом (64-65%) можно получить при  нагревании смеси эквимолярных количеств  мочевины и дикетена в хлорбензоле  в присутствии пиридина:[2]

Схема.26. Нагревании смеси эквимолярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в  присутствии пиридина

Фторурацил был синтезирован в 1957 году Г.Хейдельбергом и Р. Душинским. На основе фторурацила были созданы своеобразные аналоги нуклеозидов, один из которых, синтезирован в 1970 г., - тегафур(фторофур), оказался активным противоопухолевым средством (С.А. Гиллер, Р.А. жук., М.Ю. Лидак., А.А. Зидермане).[2]

Схема.27. Синтез тегафура

Азидотимидин(зивудин)-первый противовирусный препарат из группы нуклозидов. Он был синтезирован в 1964г. При поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективним при лечении  СПИДа.[2]

Схема.28. Синтез зивудина

4.2. Физико-химические свойства

Метилурацил, фторофур, цитарабин  и азидотимидин – белые порошки; для фторурацил допускается желтоватый оттенок. В лактамной форме препараты мало растворимы в воде, а в виде натриевых солей – легко растворимы. Все указанные препараты имеют четкие интервалы температуры плавления ( в лактамной форме), характерные ИК- и УФ-спектры поглащения.[1]

 

 

 

Табл.4.

Химическая структура	Описание
	Флуороурацил —Phloruracilum 5-Фтор-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин-дион (и в виде натриевой соли). Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Мало растворим в воде, очень мало — в спирте. Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.[8]
	Метилурацил —Methyluracilum 2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4 -тет-рагидропиримидин. Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде и спирте. Стимулятор гемопоэза: анаболик, регенерант и репарант. Порошок, таблетки по 0,05 г, суппозитории по 0,5 г, мазь 10 %, а также в составе мазей «Левомиколь», «Левосин», губка «Метуракол».
	Тегафур —Tegafurum 5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фура-нил)-2,4( 1 Н,ЗН)- пиримидиндион (и в виде  натриевой соли). Белый кристаллический порошок без запаха. Умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте, практически не растворим в хлороформе и эфире. рН 1 % раствора 4,5—5,0. Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.
	Зидовудин —Zidovudinam (Тимазид) З'-Азидо-З'-дезокситимидин Кристаллический порошок от белого до бежевого цвета, без запаха; Тш » 124 °С. Растворимость в воде при температуре 25 °С составляет 20,1 мг/м Применяется при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS-Acquired immunideficiency syndrome). СПИД вызывает ретровирус — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human immunodeficiency virus). Противовирусное средство.
	Зерит- Zeritum (Ставудин) 1-(2,3-Дидезокси-р'/)-глицеро-пент-2-енофуранозил)тимин  Белый кристаллический порошок. Растворим в воде (83 мг/мл) Противовирусное средство. Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

 

4.3. Частные реакции

У фторурацила и фторофура  подтверждают наличие связанного фтора  после минерализации. При сухой  минерализации навеску препарата  прокаливают со смесью для спекания, содержащую карбонат натрия и нитрат калия (1:1), остаток растворяют в воде и добавляют раствор хлорида  кальция фторида:[1]

Схема.29. Реакция на ион-фтора

После сжигания в атмосфере  кислорода фторид-ион, поглощенные  раствором пероксида водорода, обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тиоцината:[1]