Биологическая роль лития

Хотя результаты Кейда оказались крайне многообещающими, побочные эффекты лития вызвали серьёзные затруднения. Использование солей лития в качестве заменителей поваренной соли в низкосолевой диете гипертоников привело к смерти нескольких пациентов. После трагических инцидентов 1949 года использование лития в США было запрещено до 1970 года. Кроме того, как природный материал, соли лития не могли быть запатентованы с целью получения и эксплуатации исключительного права на них, что привело к сильной задержке распространения препаратов лития в фармакологии.

Проблема  токсичности была сильно ослаблена  только с появлением биохимических  тестов для контроля уровня лития  в крови.

Механизм  действия

Ионы лития  оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности  выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определенную роль в регуляции чувствительности нейронов.

В основе лечения  препаратами лития биполярных расстройств  лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы[en] (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства.

Применение

Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах), в том числе они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного). При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект.

Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у  пациентов, страдающих органическими  психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного  расстройства. Кроме того, препараты  лития находят применение для  профилактики и лечения аффективных  нарушений у больных хроническим  алкоголизмом.

Карбонат  лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза Препараты лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза. Кроме того, терапия литием существенно замедлила развитие БАС в недавнем итальянском исследовании, включавшем 44 пациента; на сегодняшний день никакое другое лечение не в состоянии добиться такого выдающегося успеха.

Вызывает  интерес наружное применение солей  лития при дерматологических  заболеваниях, таких как вирусные инфекции, микозы, себорейный дерматит и даже злокачественные опухоли. В настоящее время для наружного  применения используется сукцинат лития.

Эффективность при классических аффективных расстройствах[править | править исходный текст]

При классических маниях препараты лития оказывают  наиболее выраженное терапевтическое  действие; они менее эффективны при  «смешанных» состояниях, а при  быстрой цикличности положительный  эффект достигается, возможно, лишь у 22—30 % пациентов

У пациентов, страдающих фазной депрессией в рамках биполярного расстройства, литий, назначенный  в отдельности, ока́зывает умеренное антидепрессивное действие, но у других пациентов с депрессией отмечается незначительная реакция на этот препарат, если совместно не назначают антидепрессанты. Однако добавление лития к лечению антидепрессантами резко уменьшает число рецидивов депрессии.

При депрессиях, устойчивых к применению антидепрессантов, с высокой степенью достоверности  установлено, что добавление к терапии  препаратов лития (в дозе порядка 800 мг/сут или при достижении плазменной коцентрации не менее 0,5 ммоль/л и длительности лечения не менее двух недель) приводит к повышению эффективности терапии более, чем в три раза, а в абсолютных цифрах улучшение наступает у 27 % пациентов.

Считается, что эффективность терапии литием депрессивных состояний проявляется  при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, то есть в том случае, если в структуре  депрессивного синдрома присутствуют вкрапления маниакальных фаз.

При всех аффективных  расстройствах лечение препаратами  лития достоверно снижает частоту  самоубийств, это было подтверждено мета-анализом 48 рандомизированных исследований. Это происходит не только за счёт лечения заболевания, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность. Кроме того, при лечении литием частота самоубийств снижается по сравнению с лечением другими препаратами, уменьшается также и общая смертность. Риск самоубийства при применении лития снижается пятикратно.

Фармакокинетика

Соли лития  быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в различных органах и тканях через 2—4 ч после однократного приема.

Выделяются  они почками, причем этот процесс  зависит от концентраций ионов натрия (и калия): при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах и его концентрация в крови сохраняется. При избытке  натрия (или калия) выделение лития  усиливается. Поэтому в процессе лечения важно поддерживать нормальный водно-солевой баланс, а естественным противоядием при чрезмерной концентрации лития служит хлорид натрия — поваренная соль. Период полувыведения солей  лития из организма варьирует  по времени, оставаясь в среднем  индивидуально стабильным (за исключением  случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применения мочегонных средств и подобных опасных  ситуаций).

Ионы лития  проникают через плаценту, а также  выделяются с грудным молоком.

Разновидности препаратов лития

В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда — в виде препаратов пролонгированного действия. Он проявляет общие для всех препаратов лития нормотимические и седативные свойства. Быстро всасывается после приёма внутрь. Назначают его после еды, для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Часто назначаемый литиевый препарат, цитрат лития, не применяется в России. Он имеет те же основные фармакологические свойства, что и карбонат лития.

Преимущество  пролонгированных лекарственных форм состоит в том, что они создают  более длительную стабильную концентрацию ионов лития в крови, поэтому  более удобны для применения и  оказывают более выраженное профилактическое и лечебное действие при равных дозировках. К ним относятся Микалит, Lithionit-durel, Lithii-durulez, Quilonum retard, Контемнол (Contemnol retard), Litosan SR и другие. Микалит срдержит микрокапсулы с карбонатом лития, выпускается в капсулах по 500 мг.

Лития оксибутират, общих свойств литиевых препаратов, проявляет все эффекты, свойственные оксибутирату натрия. Побочные эффекты в сравнении с карбонатом лития выражены значительно слабее, поскольку для развития терапевтического эффекта требуется меньшая концентрация лития в крови. Помимо лечения аффективных расстройств, он применялся также при психопатиях, неврозах, при органических заболеваниях нервной системы с рецидивирующими аффективными нарушениями и, кроме того, может использоваться в качестве антигипоксического средства. Имеются данные об антиаритмическом действии оксибутирата лития

Соль лития  и никотиновой кислоты, никотинат лития, под названием «Литонит» был предложен в качестве вспомогательного средства для комплексной терапии алкоголизма. Никотиновая кислота улучшает обменные процессы и показатели гемодинамики, а литий ослабляет аффективные нарушения. Его применяли для снижения тяги к алкоголю, для ослабления явлений алкогольной абстиненции, а также при остром опьянении в сочетании с другими средствами и способами лечения.

Побочные  действия препаратов лития:

О побочных действиях солей лития известно с первых лет его применения. Это  диспепсические расстройства, особенно в первые недели приема, тремор пальцев  рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия, снижение функции щитовидной железы, изменения ЭКГ. Реже наблюдаются кожные реакции, увеличение массы тела, выпадение зубов [Amdisen A., Schou M., 1983].

За последние 10 лет тщательно изучены нарушения  почечной функции. Клинически они выражаются в полиурии и полидипсии. Мы наблюдали  нескольких больных, суточное потребление  жидкости которыми приближалось к 10 л. В начале применения лития к этим явлениям относились как к факторам, осложняющим жизнь, нарушающим ночной сон (пробуждения от жажды, от позывов  на мочеиспускание). Однако низкая плотность  мочи у этих больных заставила  исследовать концентрационную способность  почек. Проводились наблюдения с  исследованием суточного количества выделенной мочи, ее микроскопического  состава, креатининового клиренса, концентрации электролитов и креатинина крови, функции канальцев. У одних больных нарушений не находили [Khandewal S. et al., 1984], у других отмечались некоторые патологические сдвиги [Vestergaard P. et al., 1980].

Одной из причин поражения функции почек является понижение чувствительности к антидиуретическому гормону. Функция клубочков страдает мало, хотя имеются данные, что при  биопсии обнаруживают гистологические  изменения: фиброз, воспаление интерстициальной ткани. Механизм действия лития при  этом неясен. К настоящему времени  опубликованы данные о 150 биопсиях, но подобные же изменения находили и  у больных МДП, не лечившихся литием. Несмотря на эти морфологические  изменения, фильтрационная функция  клубочков снижается крайне редко [Vestergaard P. et al., 1980; Shou M., 1983a]. Так, у 180 больных, получавших карбонат лития в течение 17 лет, креатининовый клиренс составлял 100 мл/мин в среднем (исследование проводилось в течение 24 ч); у 19 больных — от 70 до 50 мл/мин, у 4 — от 50 до 30 мл/мин. Другой показатель фильтрационной способности нефрона — концентрация креатинина в плазме крови — меняется по мере продолжительности лечения литием, но незначительно: возрастание на 1 мг/л за 10 лет лечения [Vestergaard P. et al., 1980].

Таким образом, вопрос, который ставили себе психиатры: «Не получают ли больные, лечащиеся  литием, психическое здоровье ценой  повреждения почек?» — отпал. Однако другая функция почек —  способность концентрировать мочу — страдает у многих. Дистальные канальцы нефрона и собирательные  трубочки с годами все меньше реагируют  на антидиуретический гормон (в механизме этого действия сказывается влияние иона лития на цАМФ клеточных мембран). Реабсорбция воды в этих отделах резко снижается, что приводит к состоянию, подобному несахарному диабету.

Полиурия  приводит к жажде, полидипсии, никтурии, повышению массы тела. После отмены лития концентрационная функция почек постепенно восстанавливается, однако нормализация происходит медленно, и в течение многих месяцев она может быть неполноценной.

Мы наблюдали  трех больных с особенно жестокой полиурией. Один из них — врач, интересующийся проблемой электролитных сдвигов  в организме при лечении литием. После того как острая, тяжело протекавшая  сдвоенная фаза его болезни окончилась, он охотно начал профилактическое лечение  литием. В те годы еще не было установлено, что является первичным — жажда  или полиурия, и мы советовали больным  воздерживаться от обильного питья. В результате появлялись мышечная слабость, тремор рук — приходилось снижать  дозу лития. Измерения концентрации калия и натрия в плазме крови  и эритроцитах у этого больного обнаруживали крайнее непостоянство, кроме того, появились изменения  ЭКГ. Все это трактовалось как  резкое нарушение водно-солевого обмена. Через два года, несмотря на то, что  психическое состояние больного еще оставалось неустойчивым (заболевание  продолжало проявляться короткими  депрессивными и маниакальными  приступами), он, измученный в основном ник-турией, отказался от приема лития. В разгар лечения карбонатом лития он выпивал до 10 л в день, через 2 года после отмены — 5…7 л. Сохранялись полиурия и резкие колебания концентрации калия, натрия, кальция.

Нами предпринимались  попытки уменьшить полиурию, особенно никтурию. Некоторое влияние оказывал прием амитриптилина, финлепсина или ноотропила перед сном. Полиурия и полидипсия сами по себе не угрожают жизни. Однако снижение концентрационной способности почек приводит к риску обезвоживания, если восполнение потери жидкости затруднено или происходят дополнительные потери жидкости (например, неоднократная обильная рвота, кровотечение). Дегидратация снижает литиевый клиренс и может привести к отравлению им.

Давно известно, что для безопасного лечения  литием необходима нормальная солевая  диета; теперь установлено, что также  необходимо обычное для человека потребление жидкости. Даже однодневное  «сухоядение» опасно. В какие бы условия ни попадал больной, принимающий  литий, он должен обеспечить себе возможность  питья. Это надо учитывать при  длительных поездках в транспорте, при обильном потении, при поносе. У больных с выраженной полиурией  дегидратация наступает очень быстро. Это касается также случаев, когда больные подвергаются хирургической операции с наркозом. Не только период бессознательного состояния, но и последующий период, если больному запрещают пить, опасен; в эти дни мы советуем отменять литий и вводить парентерально как можно больше жидкости.