Карнитин: химические аспекты

Введение.

 

Тема данной курсовой работы является актуальной, так как L-карнитин продолжает изучаться; проводятся доклинические и клинические исследования, необходимые для решения проблем диагностики и лечения различных заболеваний L-карнитином.

Цель курсовой работы:  изучить химическое вещество L-карнитин.

Задачи:

1. Осветить области применения и фармакологическую характеристику L-карнитина.

2. Исследовать основные химические свойства L-карнитина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1. Карнитин: фармакологическая характеристика.

 

1.1. Карнитин. Общие сведения.

Химическое название: 3-гидрокси-4-N–(триметил-аммоний)масляная кислота.

Физико-химические свойства: гигроскопические кристаллы, хорошо  растворимые  в воде, в этаноле. Малорастворим в ацетоне, изопропаноле, нерастворим в эфире.

Патентовые названия: «L-Карнитин 300», «Кардонат», «Карнитен», «Картан» «Карнифит», «Элькар».

Фармакологическая группа: метаболическое средство.

Механизм действия: фактор метаболических процессов, обеспечивающих поддержание активности кофермента А (КоА).

 

1.2. Фармакологические аспекты.

Фармакодинамика и фармакокинетика.

L-Карнитин снижает  основной обмен, замедляет распад  белковых и углеводных молекул.  Способствует проникновению через мембраны митохондрий и расщеплению длинноцепочных жирных кислот (пальмитиновой и др.) с образованием ацетил-КоА (необходим для обеспечения активности пируваткарбоксилазы в процессе глюконеогенеза, образования кетоновых тел, синтеза холина и его эфиров, окислительного фосфорилирования и образования АТФ).

Мобилизует жир из жировых депо (благодаря наличию  трёх лабильных метильных групп). Конкурентно вытесняя глюкозу, включает жирнокислотный метаболический шунт, активность которого не лимитирована кислородом (в отличие от аэробного гликолиза), в связи с чем препарат эффективен в условиях острой гипоксии (в том числе мозга) и других критических состояниях.

Повышает секрецию и  ферментативную активность пищеварительных  соков (желудочного и кишечного), улучшает усвоение пищи.

Снижает избыточную массу  тела и уменьшает содержание жира в скелетной мускулатуре.

Повышает порог резистентности к физической нагрузке, уменьшает  степень лактатацидоза и восстанавливает  работоспособность после длительных физических нагрузок. При этом способствует экономному расходованию гликогена и увеличению его запасов в печени и мышцах.

Оказывает нейротрофическое действие, тормозит апоптоз, ограничивает зону поражения и восстанавливает  структуру нервной ткани.

Нормализует белковый и  жировой обмен, повышенный основной обмен при тиреотоксикозе (являясь частичным антагонистом тироксина), восстанавливает щелочной резерв крови.

При приеме внутрь хорошо всасывается. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) — 3 ч., терапевтическая концентрация сохраняется в течение 9 часов.

При внутримышечном введении обнаруживается в плазме в течение 4 часов. После внутривенного введения уже спустя 3 ч. исчезает из крови.

Легко проникает в  печень и миокард, медленнее — в мышцы.

Выводится почками преимущественно в виде ацильных эфиров[1].

 

Показания к применению:

• интенсивные физические нагрузки и психоэмоциональные нагрузки: для повышения работоспособности, выносливости, снижения утомляемости, в том числе, у пожилых лиц;
• в период реабилитации после перенесённых заболеваний и хирургических вмешательств, травм, в том числе, для ускорения регенерации тканей;
• комплексная терапия хронического гастрита и хронического панкреатита с пониженной секреторной функцией;
• комплексная терапия кожных заболеваний (псориаз, себорейная экзема, очаговая склеродермия и дискоидная красная волчанка);
• гипертиреоз лёгкой степени;
• неврологические проявления при сосудистых, токсических и травматических поражениях головного мозга;
• синдром нервной анорексии;
• заболевания, сопровождающиеся недостатком карнитина или его повышенной потерей (миопатии, кардиомиопатии, митохондриальные заболевания, наследственные заболевания с сопутствующей митохондриальной недостаточностью) - для восполнения его дефицита в составе комплексной терапии;
• в педиатрической практике (лечение детей до 3-х лет под наблюдением врача): при выхаживании недоношенных младенцев, новорожденных, перенесших родовую травму или асфиксию; детям с вялым сосательным рефлексом и низкой прибавкой массы тела; сниженным мышечным тонусом, при недостаточном развитии двигательных и психических функций, а также с целью профилактики этих нарушений у детей "группы риска"; при задержке роста и недостатке массы тела у детей и подростков до 16 лет;
• у взрослых в спортивной медицине и при интенсивных тренировках (в период тренировочного процесса при отработке аэробной производительности): для улучшения скоростно-силовых показателей и координации движений, для увеличения мышечной массы и редукции жировой массы тела, для профилактики посттренировочного синдрома (ускорения восстановительных процессов после физических нагрузок), при травматических повреждениях с целью ускорения регенерации мышц.

 

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность и период лактации.

 

Побочное действие.

Возможны аллергические  реакции, гастралгия, диспепсия, миастения (у пациентов с уремией).

 

Передозировка.

Симптомы: диспепсические расстройства, миастенические расстройства (у пациентов с уремией).

Лечение: промывание желудка, приём активированного угля.

 

Применение при беременности и в период лактации.

В связи с отсутствием  исследований применение при беременности и в период лактации не рекомендуется.

 

Взаимодействие с другими  лекарственными средствами.

Глюкокортикостероиды  способствуют накоплению препарата в тканях (кроме печени), другие анаболики усиливают эффект.

 

Особые указания.

Лечение детей в возрасте до 3-х лет осуществлять под наблюдением  врача.

Препарат не оказывает  влияния на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.)

 

Способ применения и дозы.

Препарат применяется в составе комплексной терапии.

Внутрь за 30 мин до еды (дополнительно разбавляя жидкостью для жидкой формы).

 При длительных физических и психоэмоциональных нагрузках: от 0,75 г (2,5 мл) 3 раза в день до 2,25 г (7,5 мл) 2-3 раза в день.

При нервной анорексии, а также  в период реабилитации после перенесённых заболеваний и хирургических вмешательств и травм: по 1,5 г (5 мл) 2 раза в день. Курс лечения - в течение 1-2 мес.

В комплексной терапии хронического гастрита и хронического панкреатита  с пониженной секреторной функцией: по 0,375 г (1,25 мл) 2 раза в день. Курс лечения - в течение 1-1,5 мес.

Для лечения кожных заболеваний: по 0,75 г (2,5 мл). Курс лечения - в течение 2-4 недель.

При гипертиреозе легкой степени: по 0,25 г (13 капель) 2-3 раза в день. Курс лечения - 20 дней. Курс лечения повторяют после 1-2 месячного перерыва или назначают в течение 3 мес без перерыва.

При сосудистых, токсических и травматических поражениях головного мозга: по 0,75 г (2,5 мл) в сутки. Курс лечения - в течение 3-5 дней. При необходимости через 12-14 дней назначают повторный курс.

При заболеваниях, сопровождающихся недостатком карнитина (первичная  и вторичная карнитиновая недостаточность): до 50-100 мг/кг (2-5 капель/кг) массы тела с кратностью приёма 2-3 раза в день. Курс лечения - в течение 3-4 мес.

Детям назначают в виде добавки к сладким блюдам (кисель, компот, соки). Детям до 3-х лет доза определяется лечащим врачом. От 3 до 6 лет - в разовой дозе 0,1 г (5 капель) 2-3 раза в день, в суточной дозе 0,2-0,3 г (11-16 капель). Курс лечения - 1 мес. Детям от 6 до 12 лет назначают в разовой дозе 0,2-0,3 г (11-16 капель) 2-3 раза в день, в суточной дозе 0,4-0,9 г (22-48 капель). Курс лечения - не менее 1 мес.

При задержке роста: по 0,25 г (13 капель) 2-3 раза в день. Курс лечения - 20 дней. Курс лечения повторяют после 1-2 месячного перерыва или назначают в течение 3 мес без перерыва.

В спортивной медицине и  при интенсивных тренировках: по 2,5 г 1-3 раза в день (суточная доза 2,5 -7,5 г); в случае использования с лечебной целью - 70-100 мг/кг/сут (5-7,5 г/сут). Курсы приема: 3-4 недели в предсоревновательный период. В период тренировочного процесса - до 6-8 недель.

 

Форма выпуска: выпускают препарат в таблетках (20 таблеток массой по 1,0 г.), капсулах (60 капсул по 500мг), сиропе (по 25, 50 мл).

Условия хранения: хранить в сухом, тёмном, недоступном для детей месте, при температуре от 4 до 25 градусов.

Срок годности: 3 года. Не использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек:  без рецепта.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2. Карнитин: химические аспекты.

 

2.1. Способы получения.

L-карнитин относится к витаминоподобным веществам, так как, в отличие от витаминов, он может синтезироваться в небольших количествах в организме. Поэтому можно рассмотреть два типа синтеза L-карнитина: эндогенный и синтетический.

Эндогенный L-карнитин в  организме человека синтезируется  из основной аминокислоты (лизина) с  участием другой аминокислоты (метионина), трех витаминов (витамина С, никотиновой  кислоты и витамина В₆) и железа (Рис. 1). Последняя стадия синтеза L-карнитина может происходить только в печени, почках и мозгу, потому что фермент, регулирующий этот этап (γ-бутиробетаингидроксилаза), присутствует только в тканях этих органов[2].

Рис. 1. Схема синтеза эндогенного  L-карнитина.

 

L-карнитин(1) синтезируют посредством фотохимического хлорирования 4-аминобутановой кислоты(2) до ее 3-хлорпроизводного(3), в котором затем под действием щелочи атом хлора нуклеофильно замещают на гидроксигруппу. Полученную таким образом гидроксизамещенную аминокислоту(4) метилируют хлористым метилом в присутствии акцептора НСl (Рис.2)[3].

Рис. 2. Синтетический синтез L-карнитина методом фотохимического хлорирования.

 

Другой способ синтеза L-карнитина основан на взаимодействии хлорметилоксирана с цианидом натрия и имидом ортофталевой кислоты. Образующийся на первой стадии 4-фталимидо-3-гидроксибутиронитрил(5) затем гидрализуют до аминокислоты(4), которую превращают в L-карнитин(1) (Рис.3)[3].

Рис.3. Синтетический синтез L-карнитина из хлорметилоксирана, имида ортофталевой кислоты и цианида натрия.

 

2.2. Идентификация и  количественное определение L-карнитина.

Идентификация и количественное определение свободного L-карнитина проводится с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением рефрактометрического детектирования[4].

Метод анализа включает следующие этапы:

- экстракцию L-карнитина  подщелоченной дистиллированной  водой при нагревании;

- осаждение высокомолекулярных  составляющих экстракта ацетатом  цинка;

- фильтрование полученного  раствора;

- обнаружение и количественное  определение с помощью ВЭЖХ  с УФ-детектором и использованием  метода внешнего стандарта.

Выделение L-карнитина осуществляют следующим образом: навеску (2 г) измельченного препарата помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, добавляют 125 мл горячей (60 - 65 °С) дистиллированной воды, подщелоченной раствором NaOH массовой концентрации (pH 8,0 - 8,5), встряхивают на специальном 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 30 мл 30%-ного раствора ацетата цинка, доводят дистиллированной водой до метки, тщательно перемешивают и фильтруют через бумажный фильтр "красная лента".

Приготовление стандартного раствора L-карнитина: отмеряют пипеткой 2 мл рабочего раствора L-карнитина концентрацией 400 мг/мл, переносят в мерную колбу вместимостью 200мл, доводят до метки дистиллированной водой и перемешивают.

Приготовление подвижной  фазы: 1,44 г додецилсульфата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 1000мл, растворяют в дистиллированной воде, перемешивают до полного растворения, доводят дистиллированной водой до метки. Полученный раствор  ортофосфорной  кислотой доводят до pH 2,5. 850 мл полученного буферного раствора смешивают с 350 мл ацетонитрила и полученный раствор фильтруют через фильтровальную бумагу "красная лента".

Проводят хроматографический анализ всех градуировочных растворов L-карнитина.

Регистрируют площади  пиков и строят градуировочный график - зависимость площади пика от массовой концентрации L-карнитина в градуировочном растворе.