Контрольная работа по "Химии"

1. Гуанин — (2-амино-6-оксипурин), пуриновое основание. Содержится в клетках всех организмов в составе нуклеиновых кислот (одна из 4 «букв» генетического кода), нуклеотидных коферментов и других биологически важных веществ. Основная составная часть экскрементов птиц.

Изобретение относится к химической технологии получения ациклических аналогов гуанозина, обладающих противовирусной активностью, в частности, к препарату Ацикловир [9-(2"-гидроксиэтоксиметил )гуанин] , применяемому в медицине в качестве эффективного антигерпетического средства. Цель изобретения - повышение технологичности процесса получения ацикловира и его производных, увеличение его производительности и повышение выхода целевого продукта. Новым является совмещение в одном реакторе процессов получения ацетилгуанинов и их алкилирования диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола или диоксоланом в условиях кислотного катализа с последующим дезацетилированием промежуточного замещенного гуанина избытком щелочного агента с региоселективным образованием целевого продукта и выделением его кристаллизацией. Показано, что выбор точных узких температурных, барометрических и временных параметров процесса и катализаторов обеспечивает выход 80 - 95% чистого продукта, причем в качестве исходного сырья могут быть использованы как собственно гуанин и гуанозин, так и их ацетаты. Важна также возможность одновременного получения тетраацетатов рибофуранозы, что значительно удешевляет стоимость ацикловира. Приведены принципиальная схема получения ацикловира и его производных и шесть характерных конкретных примеров. 5 з.п.ф-лы, 1 ил.

Пример 1. Получение ацикловира из дигидрата гуанозина с отдельными стадиями получения диацетата гуанина, выделения 1,2,3,5-тетраацетил- ]-D-рибофуранозы из уксуснокислого маточника, алкилирования N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола в присутствии п-толуолсульфокислоты при нагревании в вакууме с отгонкой уксусного ангидрида и уксусной кислоты, выделения промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина обработкой хлористым метиленом, и очисткой его от примесей гуанина экстракцией диметилформамидом и дезацетилирования до ацикловира непосредственной в среде диметилформамида раствором диметиламина.

Пример 2. Получение ацикловира из гуанина, который ацетилируют до N₂-ацетилгуанина в присутствии п-толуолсульфокислоты, затем без выделения продукта in situ получают диацетат 2-окса-1,4-бутандиола с последующим нагреванием реакционной массы при пониженном давлении и дезацетилированием промежуточного продукта, как описано в примере 1.

Пример 3. Получение ацикловира из безводного гуанозина по аналогии с примером 1, но в присутствии ортофосфорной кислоты.

Пример 4. Получение ацикловира путем синтеза in situ из диоксолана диацетата 2-окса-1,4-бутандиола и конденсации его с N₂,N₇₍₉₎-диацетилгуанином с последующей кристаллизацией 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина из хлороформа и щелочным дезацетилированием.

Пример 5. Получение ацикловира из гуанина путем ацетилирования уксусным ангидридом при катализе ортофосфорной кислотой и конденсации образующегося N₂-ацетилгуанина (без выделения) с диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола с последующей кристаллизацией 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)-N₂-ацетилгуанина из диоксана и его дезацетилированием.

Пример 6. Получение производных  ацикловира избирательным дезацетилированием N₂-ацетил-9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанина: 
 
а) триэтиламином с образованием 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанина, 
 
б) метилатом натрия с образованием N₂-ацетил-9-(2"-оксиэтоксиметил)гуанина.

Предлагаемый способ устраняет  отмеченные выше недостатки известных  методов получения ацикловира и  его производных.

Суть изобретения заключается  в совмещенном в одном реакторе (или раздельном) процессе каталитического  ацетилирования гуанина (иди ацетолиза гуанозина) при 120 - 140^oC в течение 1 - 5 ч и алкилирования образующихся N₂-ацетил- и N₂,N₇₍₉₎-диацетилгуанинов при 90 - 110^oC и пониженном давлении в течение 5 - 15 ч в присутствии 1 - 10% кислот (CH₃COOH, H₂SO₄, H₃PO₄, HClO₄, п-CH₃C₆H₄SO₃H и др.) с использованием 1 - 2 мольного избытка диацетата 2-окса-1,4-бутандиола как такового или приготовленного in situ из диоксолана с последующей обработкой промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)-N₂-ацетилгуанина органическим растворителем, дезацетилированием избытком щелочного агента с региоселективным образованием целевого продукта перегруппировкой 7-изомера в 9-изомер и выделением кристаллизацией. Выход чистого ацикловира после перекристаллизации из воды составляет 70-80% в расчете на гуанин (или гуанозин) и 90-95% в расчете на N₂-ацетил-9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанин - схема получения ацикловира.

В основе данного высокорегиоселективного способа лежит термическая и щелочная изомеризация N₇-изомера в N₉-изомер замещенных гуанинов с почти количественным превращением или строго определенных параметрах процесса. Способ не требует применения хроматографии для разделения изомеров, технологичен и экономически выгоден. В нем используется доступное сырье - гуанин, гуанозин, а также диоксолан (или этиленгликоль и параформ), диметилформамид и другие обычные растворители. Способ позволяет реализовать непрерывный технологический процесс получения ацикловира и его производных за счет объединения последовательных стадий: ацетилирование гуанина (или ацетолиз гуанозина), приготовление диацетата 2-окса-1,4-бутандиола, алкилирование ацетатов гуанина и дезацетилирование промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина с одновременной очисткой целевого продукта, что в целом значительно упрощает процесс, сокращает его продолжительность и повышает производительность при снижении расходных коэффициентов по сырью и регенерации отходов.

Отличительным признаком  способа по изобретению является использование в качестве исходного  продукта не только N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина, но и N₂-моноацетилгуанина, получаемых как гуанина, так и из гуанозина. Каталитическое ацетилирование гуанина и ацетолиз гуанозина 10-15-кратными количествами смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств кислот (H₂SO₄, HClO₄, H₃PO₄, п-CH₃C₆H₄SO₃H и т.п.) протекает по сравнению с известными способами [16, 17, 21] быстрее - за 1-4 ч при 120-140^oC и 1,5-2-кратном сокращении модуля по ацетилирующей смеси с 90-95% выходом N₂-моноацетил- или N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина, которые кристаллизуются непосредственно из реакционной массы. При этом после концентрирования маточных растворов стадии ацетолиза гуанозина (с регенерацией уксусного ангидрида и уксусной кислоты) получаются 1,2,3,5-тетра-0-ацетил- -D-рибофураноза и ее -аномер (выход 80-90%), широко используемые в синтезе практически важных нуклеозидов [22]. Стоимость тетраацетатов рибофуранозы превышает стоимость синтетического гуанина.

Предложен новый вариант  спектрофотометрического определения  ацикловира, отличающийся использованием внешнего образца сравнения. Обоснованы оптимальные условия определения: растворитель- 0,1М NaOH, аналитическая длина волны для ацикловира -261 нм. Определены коэффициенты пересчета ацикловира по феррицианиду калия. Относительная ошибка разработанной методики для субстанции не превышает 0,48%, для лекарственных форм - 0,75%. 
Введение. Объектом настоящего исследования является ацикловир (2-амино-1,9 - дигидро-9 - [(2-гидроксиэтокси)-метил] - 6Н-пурин-6-OH), обладающий противовирусным действием [1]. Количественное определение ацикловира согласно НД проводится титриметрическими методами [2]. Указанные методы характеризуются длительностью, токсичностью, трудоемкостью. Поэтому целью данной работы является совершенствование методов анализа ацикловира. 
Материалы и методы.    В работе использовали субстанцию ацикловира, а также таблетки ацикловира по 0,2г, отвечающие требованиям фармакопейных статей [2, 3]. В качестве внешнего образца сравнения использовали феррицианид калия квалификации х.ч. В качестве растворителей использовали воду очищенную, 0,1М раствор NaOH, приготовленный из фиксанала. 
    Электронные спектры регистрировали на спектрофотометре Specord UV VIS. Оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометре СФ-56 в кюветах 1см на фоне растворителя. Величину рН контролировали с помощью универсального иономера ЭВ-74. 
 Результаты исследования и их обсуждение. В связи с тем, что ацикловир обладает способностью избирательно поглощать энергию в УФ и видимой областях спектра, была изучена возможность использования спектрофотометрии для его количественного определения. 
С целью оптимизации условий спектрофотометрического определения ацикловира были изучены спектры его поглощения в интервале рН 1,1-13,0 и стабильность его растворов.  
При рН 13,0 спектр поглощения ацикловира характеризуется одной полосой поглощения с максимумом при длине волны 261±1нм. Изучение стабильности растворов ацикловира показало, что наиболее устойчив его раствор с рН 13,0. Поэтому в качестве оптимального растворителя для спектрофотометрического определения ацикловира выбран 0,1М раствор гидроксида натрия (рН 13,0). Аналитическая длина волны в выбранных условиях для ацикловира соответствует 261 нм. Применение спектрофотометрического метода для анализа субстанции ацикловира ограничено отсутствием государственных стандартных образцов ацикловира. В связи с этим нами предлагается заменить государственный стандартный образец этого вещества на внешний образец сравнения (стандартный образец свойств), который имеет общие оптические свойства с ацикловиром. Учитывая требования, предъявляемые к стандартным образцам, нами выбран феррицианид калия, который может быть внешним образцом сравнения в спектрофотометрическом анализе [4]. Это вещество выпускается промышленностью квалификации чда, на него имеется ГОСТ[5], регламентирующий его качество, содержание действующего вещества в нем не менее 99,9%. Оптимальная область поглощения феррицианида калия 255- 267 нм, поэтому он является оптимальным внешним образцом сравнения для ацикловира, аналитическая длина волны которого в выбранных условиях соответствует 261 нм. 
    Нами разработаны унифицированные методики спектрофотометрического определения ацикловира с использованием внешнего образца сравнения.    Для определения количественного содержания ацикловира в расчетную формулу вводили коэффициент пересчета, значение которого равно 0,0813.     
    Результаты определения исследуемого лекарственного вещества и его таблетированной лекарственной формы спектрофотометрическим методом с использованием внешнего образца сравнения феррицианида калия и рабочего стандартного образца ацикловира приведены в таблицах 1-2.

Таблица 1

Результаты спектрофотометрического  определения ацикловира в субстанции по образцам сравнения

Таблица 2

Результаты спектрофотометрического  определения 

ацикловира в таблетках  по 0,2 г по образцам сравнения 

 
    Анализ приведенных результатов показывает, что при спектрофотометрическом определении ацикловира по внешнему образцу сравнения феррицианиду калия и по РСО ацикловира получены сопоставимые результаты. Относительная погрешность определения для субстанции не превышает 0,48%, для таблеток – 0,75%. Методика спектрофотометрического определения с использованием внешнего образца сравнения характеризуется хорошей воспроизводимостью (Sr не превышает 0,005).  

Физико-химические свойства.

Ацикловир - белый  кристаллический порошок без  запаха с температурой плавления  более 105 °С. Малорастворим в воде и спирте 95 %, нерастворим в эфире, растворим в водных растворах минеральных кислот и щелочей. Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

Ганцикловир

ПРИМЕНЕНИЕ:  
В/в введение 
Начальное лечение — в/в инфузия в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч; интервал между введением — 12 ч. В суточной дозе 10 мг/кг ганцикловир вводят в течение 14– 21 дня у больных с нормальной функцией почек. 
Поддерживающее лечение — назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива ЦМВ-ретинита. Вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно. 
Лечение прогрессирующего заболевания — больным СПИДом может потребоваться лечение в течение неопределенного времени, но даже при постоянной поддерживающей терапии ретинит может прогрессировать. Больным с ретинитом, прогрессирующим в ходе поддерживающего лечения или после отмены ганцикловира, можно провести повторный курс лечения с таким же режимом дозирования, как при начальном лечении. 
Следует избегать быстрого или струйного в/в введения, поскольку избыточная концентрация ганцикловира в плазме крови может усилить его токсичность. 
С ганцикловиром совместимы следующие инфузионные жидкости: изотонический р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы в воде; р-р Рингера (натрия хлорид, калия хлорид и кальция хлорид в воде для инъекций); лактатный р-р Рингера (кальция хлорид, калия хлорид, натрия хлорид и натрия лактат в воде для инъекций). 
Пероральный прием 
Ганцикловир следует принимать во время еды. У больных с ЦМВ-ретинитом, течение которого стабилизировалось на фоне индукционной терапии, рекомендуемая поддерживающая доза ганцикловира составляет 3 г/сут (по 1 г 3 раза в сутки или по 0,5 г 6 раз в сутки). 
Рекомендуемая доза для профилактики ЦМВ-инфекции — по 1 г 3 раза в сутки.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирусVaricella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности ганцикловира у больных ЦМВ-инфекцией.