Метаболизм углеводов и его регуляция

Обмен углеводов, Р.101000

МЕТАБОЛИЗМ  УГЛЕВОДОВ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ.

 

Углеводы человек получает с пищей в основном в виде полисахаридов (растительного крахмала, клетчатки (целлюлозы), меньше - гликогена), в меньших  количествах в виде дисахаридов, и совсем немного - моносахаридов. Переваривание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека не относится к метаболизму, поскольку желудочно-кишечный тракт рассматривается как часть внешней среды.

Переваривание начинается в ротовой  полости. Слюнными железами выделяется фермент "a-амилаза слюны". Этот фермент способен расщеплять a-1,4-гликозидные связи в молекулах растительного крахмала (смесь полисахаридов амилозы и амилопектина) и гликогена (животного крахмала). Строение крахмала и гликогена представлено на рисунках:

 

В отличие от линейной структуры амилозы, в составе  которой только 1,4-a-гликозидные связи, молекулы амилопектина и гликогена разветвлены. Связи в точках ветвления - 1,6-a-гликозидные.

 

 

 

 

Молекулы амилопектина - одного из компонентов растительного крахмала похожи по структуре на молекулы гликогена, но не идентичны им. Молекула гликогена отличается от молекулы амилопектина в 2 раза большей разветвленностью. Это означает, что если в молекуле амилопектина на одну 1,6-a-гликозидную связь приходится 18-20 1,4-a-гликозидных связей, то в гликогене - всего лишь 8-10 1,4-a-гликозидных связей. Поэтому гликоген, по сравнению с амилопектином, является более компактной структурой, и, например, при одинаковом занимаемом объеме, гликоген содержит в 2 раза больше глюкозных остатков, чем амилопектин. Такая компактность имеет большое значение для человека и животных, так как внутреннее пространство организма ограничено в объеме.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ УГЛЕВОДОВ

 

Потенциально a-амилаза слюны в ротовой полости способна расщепить пищевой крахмал или гликоген до дисахаридов мальтозы и изомальтозы. Это можно подтвердить, подержав длительное время во рту кусочек несладкого хлеба или булки. Через некоторое время можно почувствовать сладкий вкус, придаваемый образовавшейся мальтозой. Но в реальных условиях пища находится во ротовой полости не слишком длительное время и мальтоза не образуется. В этом случае a-амилаза слюны успевает расщепить только некоторые 1,4-a-гликозидные связи, и образуются промежуточные продукты расщепления - декстрины, представляющие из себя полисахаридные фрагменты различной протяженности. В зависимости от длины их молекулы они могут называться по-разному. Например, более длинные молекулы иногда называют эритродекстринами, а более короткие относятся к мальтодекстринам.

Затем полупереваренные полисахариды, находящиеся в составе  пищевого комка, проглатываются и попадают в желудок. Здесь эффективного переваривания  углеводов не происходит, т.к. кислая среда полости желудка далека от pH-оптимума амилазы, и поэтому здесь фермент теряет свою активность. Теоретически переваривание может продолжаться только внутри пищевого комка, и, лишь при том условии, что пищевая масса интенсивно не перемешивается с желудочным соком.

Переваривание углеводов возобновляется при поступлении пищевых масс из желудка в тонкий кишечник. Поступающий оттуда кислый химус нейтрализуется щелочными солями (бикарбонатами), поступающими в 12-перстную кишку вместе с соком поджелудочной железы. К тому же, в стенке этой кишки есть железы, тоже вырабатываюшие бикарбонаты. Таким образом, среда в просвете 12-перстной кишки имеет слабощелочную реакцию, близкую к рН-оптимуму панкреатической a-амилазы.

Панкреатическая a-амилаза завершает расщепление полисахаридов и олигосахаридов до дисахарида мальтозы.

Дисахарид мальтоза и  остальные дисахариды, поступившие  с пищей расщепляются ферментами пристеночного переваривания углеводов  до моносахаридов. Эти ферменты выделяются слизистой оболочкой кишечника  в составе кишечного сока. Реакции, катализируемые ферментами пристеночного переваривания углеводов, представлены на рисунке:

 

 

В сутки взрослый человек  при сбалансированном питании получает около 500 граммов углеводов. После  всасывания глюкоза по системе воротной вены поступает в печень. В печени основное количество глюкозы откладывается запасается в виде гликогена, а остальная глюкоза идёт в общий кровоток для питания других клеток. Так происходит после принятия пищи на высоте пищеварения.

В состоянии "натощак" (вне приёма пищи) гликоген в печени постепенно распадается до глюкозы, и глюкоза из печени уходит в общий кровоток к другим тканям.

Эти механизмы поддерживают концентрацию глюкозы в крови  на постоянном уровне: 3.9 - 6.1 ммоль/л.

Под действием инсулина глюкоза проникает в клетки тканей. Что же происходит с глюкозой в клетке?

Первая реакция, в которую  вступает глюкоза в клетке, является единственной. Это реакция фосфорилирования глюкозы за счёт АТФ. Фермент, катализирующий эту реакцию, есть в любой клетке. Он называется гексокиназа (ГК).

Биологический смысл  гексокиназной реакции:

1. Сделать молекулу  глюкозы более способной к  химическим реакциям, ослабить в  ней химические связи, дестабилизировать  её ("расшатать").

2. Связать, задержать глюкозу в клетке, чтобы она не смогла выйти обратно в кровь (глюкозо-6-фосфат не способен проходить через клеточную мембрану).

Чтобы связанная молекула могла выйти из клетки, глюкозо-6-фосфат должен превратиться обратно в глюкозу. Фермент, катализирующий обратную реакцию (превращение глюкозо-6-фосфата обратно в глюкозу), называется глюкозо-6-фосфатаза. Он гидролизует глюкозо-6-фосфат до глюкозы и Н₃РО₄ (Фн), то есть катализирует обходной обратный путь гексокиназной реакции. Глюкозо-6-фосфатаза есть в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.

3. Гексокиназа - это  ключевой фермент всего метаболизма  глюкозы. Он лимитирует (ограничивает) скорость всех путей метаболизма  глюкозы в клетке, то есть V_max гексокиназы меньше, чем V_max любого другого фермента метаболизма глюкозы в клетке. У гексокиназы очень маленькая К_М (примерно в 500 раз меньше, чем нормальная концентрация глюкозы в крови), поэтому гексокиназа всегда работает с максимальной скоростью.

Только в печени есть ещё один фермент, катализирующий реакцию превращения глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Это изофермент гексокиназы - глюкокиназа. У него К_М=20ммоль/л. Поэтому обычно он работает с 1/4V_max. Но "на высоте пищеварения", когда концентрация глюкозы в воротной вене во много раз возрастает, глюкокиназа работает очень интенсивно, но V_max всё равно никогда не достигается. Следовательно, утилизация глюкозы клетками печени "на высоте пищеварения" возрастает при подключении дополнительного пути метаболизма (работа глюкокиназы).

Регуляторная роль гексокиназы: этот фермент угнетается избытком своего продукта - глюкозо-6-фосфата. Если по какой-то причине дальнейшее использование глюкозо-6-фосфата замедляется (его концентрация при этом возрастает), то автоматически тормозится гексокиназная реакция. Поэтому в такой ситуации замедляется использование в клетке глюкозы в целом.

После образования глюкозо-6-фосфата  начинается разветвление дальнейших путей  метаболизма глюкозы. Таких главных  путей три.

1. Синтез гликогена.

2. Гексозомонофосфатный  путь распада углеводов (ГМФ-путь)

3. Гексозобисфосфатный  путь распада углеводов (ГБФ-путь).

Есть ещё минорные пути (в них используется небольшая  доля глюкозы, поступающей к клетку). Эти пути не играют энергетической роли, а используются для построения олиго- и полисахаридных цепей гликопротеинов, то есть выполняют структурную роль (смотрите лекцию "Биохимия соединительной ткани").

 

СИНТЕЗ  И РАСПАД ГЛИКОГЕНА.

Синтез гликогена протекает  не во всех тканях, а только в печени, мышцах и в лейкоцитах.

После образования глюкозо-6-фосфата (гексокиназная реакция) происходит внутримолекулярный перенос остатка фосфорной кислоты из 6-го положения в 1-е. При этом образуется глюкозо-1-фосфат:

После изомеризации глюкозо-6-фосфата  в глюкозо-1-фосфат протекает дополнительная активация глюкозного фрагмента. При этом расходуется 1 молекула УТФ, что эквивалентно расходованию 1-й молекулы АТФ. В результате образуется активированная форма - УДФ-глюкоза:

 

Затем с УДФ глюкозный  остаток переносится на молекулу гликогена. Удлинение цепи гликогена катализирует фермент гликогенсинтетаза. Таким образом, цепь гликогена становится на 1 глюкозный фрагмент длиннее. Гликоген, в отличие от растительного крахмала, более сильно разветвлен. Для формирования ответвлений существует специальный фермент, который называется "гликогенветвящий фермент" (стр.242 учебника).

Молекула гликогена  синтезируется не с "нуля", а  происходит постепенное удлинение  уже имеющегося кусочка цепи: "затравки". И при распаде гликогена никогда  не происходит полного разрушения его молекул.

Для включения одного остатка глюкозы в молекулу гликогена  клетка расходует 2 молекулы АТФ. При  распаде гликогена эта АТФ  не регенерирует, а освобождается  только Ф_н (неорганический фосфат).

Ключевым ферментом  синтеза гликогена является гликогенсинтаза. Это "пункт вторичного контроля". Ее V_max больше, чем у гексокиназы, но меньше, чем у любого другого фермента на пути синтеза гликогена.

Регуляция гликогенсинтазы:  она активируется избытком глюкозо-6-фосфата. Поэтому если глюкозо-6-фосфат другими путями утилизируется медленно, то возрастание его концентрации приводит к увеличению скорости синтеза гликогена.

Реакция, катализируемая гликогенсинтазой, необратима.

В определенных условиях гликоген способен распадаться. Для этого существует свой обходной обратный путь. Его ключевым ферментом  является гликогенфосфорилаза (фосфорилаза). Этот фермент расщепляет молекулу гликогена с участием Фн до глюкозо-1-фосфата и гликогена, укороченного на один глюкозный фрагмент: (С₆Н₁₀О₅)n + H₃PO₄ ----> (C₆H₁₀O₅)_n-1 + глюкозо-1-фосфат

Фосфорилаза - ключевой (то есть лимитирующий и регуляторный) фермент распада  гликогена.

Регуляция гликогенфосфорилазы: угнетается избытком АТФ, активируется избытком АДФ.

 

Г Б Ф - П У  Т Ь.

(ГЕКСОЗОБИСФОСФАТНЫЙ  ПУТЬ РАСПАДА УГЛЕВОДОВ)

 

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГБФ-ПУТИ.

1. Это  главный путь распада  углеводов до конечных продуктов.  Во многих клетках это - единственный  путь.  Так распадается 70-75% глюкозы,  которая поступает в клетку.

2. Только ГБФ-путь дает  клетке энергию в виде АТФ. Это основной источник получения энергии в клетке.

3. Это самый длинный путь распада  углеводов.

ГБФ-путь делим на 3 этапа.

1-й этап протекает  в цитоплазме, дает 8 молекул АТФ  при распаде 1 молекулы глюкозы  или 9АТФ при распаде одного глюкозного фрагмента гликогена. Заканчивается образованием 2-х молекул пирувата (ПВК).

2-й и 3-й этапы - (исключительно  аэробные!) в митохондриях с обязательным  участием кислорода, дают 30 АТФ  в расчете на одну молекулу  глюкозы.

2-й этап ГБФ-пути называется "окислительное декарбоксилирование пирувата" и катализируется пируватдегидрогеназным комплексом (смотрите лекции "Биологическое окисление" - удлиненная цепь митохондриального окисления). На 2-м этапе от молекулы ПВК  отнимаются  два атома водорода,  и пируват превращается в Ацетил-кофермент А (АцКоА), одновременно происходит отщепление СО₂.  Два атома водорода идут на НАД,  а затем по  цепи  митохондриального окисления передаются  на О₂ с образованием Н₂О и 3 молекул АТФ. Поэтому в расчете на одну молекулу исходной глюкозы 2-й этап дает 6 АТФ.

В 3-й этап вступает молекула АцетилКоА,  который образуется в результате 2-го этапа.  Этот 3-й этап называется циклом трикарбоновых  кислот (ЦТК) (смотрите лекции “Митохондриальное  окисление”). В  этом  цикле АцКоА полностью расщепляется до СО₂ и Н₂О.  При этом образуется 12 АТФ в расчете на молекулу АцКоА, вступившую в цикл.  Если рассчитать на 1 молекулу глюкозы,  то  на 3-м этапе образуется 24 АТФ.

1-й этап проходит 10 промежуточных  стадий.  В ходе  первой  части этого этапа  молекула  глюкозы  расщепляется  пополам  до 2-х молекул фосфоглицеринового альдегида (ФГА).

 

    ОСОБЕННОСТИ ПЕРВОЙ ЧАСТИ  1-ГО ЭТАПА:

Гексокиназа (ГК) работает, чтобы ослабить прочную молекулу  глюкозы:

 

2-я реакция - изомеризации:

 

На 3-й стадии фруктозо-6-фосфат еще более ослабляется фосфофруктокиназой (ФФК) и образуется фруктозо-1,6-бисфосфат:

 

Фосфофруктокиназа - это  ключевой фермент ГБФ-пути. Он является "пунктом вторичного контроля".  V_max ФФК больше, чем V_max ГК. Поэтому, когда глюкозы поступает много,  ГК  лимитирует скорость всего ГБФ-пути.