Метаболизм углеводов и его регуляция

Эти механизмы приводят к увеличению синтеза АТФ.

 

2. ПЕРЕХОД ОТ ИНТЕНСИВНОЙ  МЫШЕЧНОЙ РАБОТЫ К СОСТОЯНИЮ  ПОКОЯ. 

Действуют всё те же механизмы, но в обратном направлении. Это приводит к уменьшению продукции АТФ.

 

Г М  Ф - П У Т Ь.

(гексозомонофосфатный  путь метаболизма глюкозы)

 

    Протекает  в цитоплазме. Состоит из 2-х этапов:

    1. Окислительный.

    2. Неокислительный.

    Студенты должны уметь  писать реакции 1-го этапа,  а второй - схематически.

 

I. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ  ЭТАП.

 

Таким образом,  окислительный  этап  заключается  в  2-х  реакциях окисления гексозофосфата.  Обе  реакции не требуют участия кислорода. Н₂ переносится на НАДФ.  Затем отщепляется СО₂.  Образуется  молекула пентозо-фосфата, НАДФН₂ и молекула СО₂.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ I ЭТАПА ГМФ-ПУТИ:

1. Происходит прямое  окисление глюкозо-фосфата без  участия кислорода.

2. Этот этап является  одним из главных источников  НАДФН₂ для клетки.

Образуется этот НАДФН₂ в цитоплазме, поэтому он не передает свой водород по  системе митохондриального окисления на кислород и АТФ не образуется.  Он отдает свой водород на синтез жирных кислот, холестерина и других стероидов,  а также на монооксигеназные реакции (см.  в лекции по биоокислению раздел "Окисление по оксигеназному типу".)

    3. На 1-м этапе  ГМФ-пути образуется СО₂ - один из конечных продуктов метаболизма без участия кислорода.

4. Образуются пентозы.  Эти пентозы являются строительным  материалом для синтеза нуклеотидов, коферментов и некоторых других веществ.

 

II - НЕОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ  ЭТАП.

    Совокупность  большого количества обратимых  реакций. Каждая из них - это  перенос 2-х или 3-х углеродного  фрагмента с одного моносахарида  на другой.  Между  моносахаридами  происходит  взаимный обмен частями своих молекул. При этом из пентозофосфатов, вступающих в реакцию, образуются моносахариды  с разным числом углеродных атомов.  Это триозы (например, фосфоглицериновый альдегид (ФГА)),  тетрозы, гексозы, гептозы (их  формулы знать необязательно,  но нужно знать схему реакций.

Реакции неокислительного этапа катализируются ферментами трансальдолазами и транскетолазами. В состав кофермента транскетолаз входит витамин В₁ (тиамин).

     В результате  6 молекул рибозо-5-фосфата превращаются в 5 молекул глюкозо-6-фосфата.

 

 

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ II ЭТАПА ГМФ-ПУТИ:

1. Обеспечивает завершение 1-го этапа (утилизирует продукты  1-го этапа).

2. Является источником  моносахаридов с разным  числом  углеродных атомов. Это  строительный  материал для разных синтезов,  в том числе для синтезов различных олигосахаридов,  которые входят в состав  различных клеточных рецепторов.

3. Образующийся ФГА  является точкой сопряжения между  ГМФ-путем  и некоторыми другими  путями метаболизма. Например: ФГА может восстанавливаться до фосфоглицерина,  который нужен для синтеза жиров. Фосфоглицерин может окисляться до ФГА. ФГА также образуется в ГБФ-пути, являясь общим метаболитом.

    Значит, ФГА,  образующийся  в ГМФ-пути,  может  быть использован в ГБФ-пути.

Таким образом, весь ГМФ-путь заключается в том, что молекулы глюкозы превращаются в молекулы  глюкозо-6-фосфата,  каждая  из  которых два раза  окисляется  и  дает  молекулу рибозо-5-фосфата,  2 молекулы НАДФН₂ и 1  молекулу  СО₂.  Затем из  каждых  6-ти  молекул  рибозо-5-фосфата получается  5  молекул глюкозо-6-фосфата.  Эти 5 молекул глюкозо-6-фосфата вместе  с  еще  одной,  поступающей  дополнительно, опять вступают в ГМФ-путь.  Получается цикл.  На каждом его "обороте" происходит частичное окисление  6-ти  молекул  глюкозо-6-фосфата,  то есть 5 молекул глюкозо-6-фосфата остаются нетронутыми, а одна молекула полностью расщепляется до СО₂ и Н₂О.

    Итоговое уравнение  ГМФ-пути:

 

    С₆Н₁₂О₆ + 6 Н₂О + 12 НАДФ ------> 6 CO₂ + 12 НАДФН₂

 

ГМФ-путь протекает без участия кислорода, при этом половина молекулы кислорода в составе СО₂ получается из Н₂О.

Половина молекулы водорода,  попадающей в состав НАДФН₂, получается не из глюкозы, а из Н₂О, которая вступает в ГМФ-путь на 1-м этапе.

 

АВТОНОМНАЯ  САМОРЕГУЛЯЦИЯ ГМФ-ПУТИ.

Лимитирующим звеном  ГМФ-пути  является  реакция   окисления   6-фосфоглюконовой  кислоты,  катализируемая  6-фосфоглюконат-дегидрогеназой. V_max этого фермента меньше,  чем V_max  любого  другого фермента ГМФ-пути.  Поэтому он определяет собой V_max всего ГМФ-пути в целом и является лимитирующим ферментом.  Но он не является ключевым,  потому что не  является  регуляторным.

Регуляторный фермент  ГМФ-пути -  это  глюкозо-6-фосфат-дегидро-геназа.

Его V_max  больше,  чем у 6-фосфоглюконатдегидрогеназы,  поэтому он не является лимитирующим.  Но он ингибируется избытком АТФ и своего продукта НАДН₂.  Значит,  в определенных условиях его V_max может стать меньше, чем V_max 6-фосфоглюконатдегидрогеназы.  В этих условиях лимитирующая роль переходит к глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе.

Таким образом, роль ключевого  фермента ГМФ-пути выполняют сразу 2 фермента -  обе дегидрогеназы,  которые разделяют между собой  функции ключевого и лимитирующего  ферментов.  Эти ключевые ферменты  являются "пунктами вторичного контроля" ГМФ-пути.  Скорость ГМФ-пути определяется либо 6-фосфоглюконат-дегидрогеназой,  либо (когда много НАДФН₂ и АТФ) - глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназой. Реакции ГМФ-пути регулируются генетически на уровне биосинтеза этих ферментов.

ГМФ-путь существует не во всех типах клеток.  Наиболее интенсивно ГМФ-путь протекает в печени,  эритроцитах, надпочечниках, половых железах, жировой ткани и молочной железе. Но даже в этих тканях ГМФ-путем расщепляется не более 25-30% глюкозы.

Почему в этих тканях ГМФ-путь имеет такое значение?

Потому что клеткам  этих тканей нужно много НАДФН₂.

Например: В  жировой  ткани с большой скоростью  идет синтез жиров. В печени - синтез жиров,  холестерина. В коре надпочечников  и в половых  клетках синтезируются  стероидные гормоны.  Для этого нужно много НАДФН₂.

Регуляция на  генетическом уровне идет медленно,  требуется  время для проявления эффекта  этого  типа  регуляции.  Автономная  регуляция приводит к практически  мгновенному эффекту.

    Зачем нужен  ГМФ-путь в эритроцитах?  Здесь тоже  требуется НАДФН₂, но  не  для синтезов,  а для защиты от токсических эффектов кислорода. В эритроцитах многие ферменты  имеют в активных  центрах

SH-группы, которые   могут окисляться под действием  кислорода.  Накопленный при распаде  глюкозы в ГМФ-пути НАДФН₂  позволяет регенерировать эти SH-группы.

 

ГОРМОНАЛЬНАЯ  РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ

ГОРМОНАЛЬНАЯ  РЕГУЛЯЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА.

    Действие гормонов, влияющих на энергетический метаболизм  можно увидеть  при определении  некоторых биохимических показателей. Например, концентрации глюкозы в крови. Гормоны делят на:

    1. Повышающие  уровень глюкозы в крови;

    2. Понижающие  уровень глюкозы в крови.

    Ко второй  группе относится только ИНСУЛИН.

Также гормоны можно  разделить на ГОРМОНЫ ПРЯМОГО  ДЕЙСТВИЯ на энергетический метаболизм и ГОРМОНЫ КОСВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ.

 

Гормоны прямого действия.

ИНСУЛИН

Основные механизмы  действия инсулина:

 

1. Инсулин повышает  проницаемость плазматических мембран  для глюкозы. Этот эффект инсулина  является главным лимитирующим  звеном метаболизма углеводов  в клетках.

2. Инсулин снимает  тормозящее действие глюкокортикостероидов на гексокиназу.

3. На генетическом  уровне инсулин стимулирует биосинтез  ферментов метаболизма углеводов,  в том числе ключевых ферментов.

4. Инсулин в клетках  жировой ткани ингибирует триглицеридлипазу  - ключевой фермент распада жиров.

Регуляция секреции инсулина в кровь происходит с участием нейро-рефлекторных механизмов. В стенках  кровеносных сосудов есть особые хеморецепторы, чувствительные к глюкозе. Повышение концентрации глюкозы  в крови вызывает рефлекторную секркцию инсулина в кровь, глюкоза проникает в клетки и ее концентрация в крови снижается.

    Остальные  гормоны вызывают повышение концентрации  глюкозы в крови.

 

ГЛЮКАГОН.

    Относится  к белково-пептидным гормонам. Обладает  мембранным типом взаимодействия с клеткой-мишенью. Эффект оказывает через аденилатциклазную систему.

1. Вызывает повышение  активности гликоген-фосфорилазы.  В результате ускоряется распад  гликогена.  Так как глюкагон  оказывает  эффект только в  печени то можно сказать, что  он "гонит глюкозу из печени".

2. Понижает активность  гликоген-синтетазы, замедляя синтез  гликогена.

3. Активирует липазу  в жировых депо.

    АДРЕНАЛИН.

    Имеет рецепторы  во многих тканях, а механизмы  действия у него такие же, как  у глюкагона.

    1. Ускоряет  распад гликогена.

    2. Замедляет  синтез гликогена.

    3. Ускоряет  липолиз.

 

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ (ГКС).

    Относятся  к стероидным гормонам, поэтому  обладают внутриклеточным типом  взаимодействия с клеткой-мишенью.  Проникая в клетку-мишень, они  взаимодействуют с клеточным рецептором и обладают следующими эффектами:

1. Ингибируют  гексокиназу  - таким образом они замедляют  утилизацию глюкозы. В результате  концентрация глюкозы в крови  возрастает.

2. Данные  гормоны обеспечивают  процесс гликонеогенеза субстратами.

  3. На  генетическом  уровне усиливают биосинтез ферментов  катаболизма белков.

 

Гормоны косвенного действия

 

СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН.

    1. Усиливает  выделение глюкагона,  поэтому  наблюдается  ускорение распада  гликогена.

    2. Вызывает  активацию липолиза,  поэтому способствует  утилизации жира в качестве источника энергии.

 

ЙОДСОДЕРЖАЩИЕ ГОРМОНЫ  ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

    Трииодтиронин  (Т3)

    Тироксин (Т4)

    Это гормоны  - производные  аминокислоты тирозина.  Обладают  внутриклеточным типом взаимодействия  с клетками-мишенями.  Рецептор Т3/Т4 находится в ядре клетки. Поэтому эти гормоны усиливают биосинтез белков на уровне транскрипции. Среди этих белков - окислительные ферменты, в частности разнообразные дегидрогеназы. Кроме того, они стимулируют синтез АТФаз,  т.е.  ферментов,  которые разрушают АТФ. Для процессов биоокисления  требуются субстраты - продукты окисления углеводов и жиров.  Поэтому при увеличении продукции этих гормонов наблюдается усиление распада углеводов и жиров.  Гиперфункция щитовидной железы называется Базедова болезнь или тиреотоксикоз. Один из симптомов этого заболевания  - понижение массы тела.  Для этого заболевания характерно повышение температуры тела.  В опытах in  vitro  наблюдается разобщение митохондриального  окисления и окислительного фосфорилирования при высоких дозах этих гормонов.