Можливі методи ідентифікації та кількісного визначення метоклопраміду гідрохлориду

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ  ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.І.Я.ГОРБАЧЕВСЬКОГО

 

Кафедра фармацевтичної хімії

 

 

Курсова робота на тему:

«Можливі методи ідентифікації та кількісного визначення метоклопраміду гідрохлориду»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                           Тернопіль – 2012

План

1. Назва субстанції  метоклопраміду гідрохлорид українською  мовою, латинська назва, міжнародне  непатентоване найменування латинською  мовою. Структурна формула, хімічна  назва, фізичні властивості.    2. Перелік аналітико-функціональних груп, що містяться в молекулі метоклопраміду гідрохлорид.         3. Теоретичне обґрунтування можливих методів ідентифікації субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови.            4. Умови проведення, хімізм реакцій якісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид.         5. Теоретичне обґрунтування можливих методів кількісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови.  6. Хімізми, методики кількісного визначення, формули розрахунку Е_м та відсоткового вмісту діючих речовин субстанції метоклопраміду гідрохлорид.           7. Умови зберігання, застосування в медичні практиці, форми випуску. 8. Використана література.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Назва субстанції  метоклопраміду гідрохлорид українською  мовою, латинська назва, міжнародне  непатентоване найменування латинською  мовою. Структурна формула, хімічна  назва, фізичні властивості.                         

 МЕТОКЛОПРАМІДУ ГІДРОХЛОРИД

          Латинська назва: Metoclopramidi hydrochlohdum   Синоніми: Cerucal*, Emperal*, Primperan*, Reg-Ian*, Rimelin*, Ventromet*          Міжнародна непатентована назва: Metoclopramide hydrocloride    Структурна формула:

Хiмiчна назва: 4-аміно-5-хлор-N-(2-діетиламіноетил)-2-метоксибензаміду гiдрохлориду [15].

Брутто-формула:  C14H23Cl2N3O2,H2O                                 М. м. 354,3

Молекулярна а: формула:

 

 

 

 

Фізичні

 

 

 

 

Фізичні  властивості

 Опис. Кристалічний порошок або кристали білого або майже білого кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р,    легкорозчинний в 96% спиртi Р, помірно розчинний у метиленхлориді Р.

      Температура плавлення. Плавиться при температурі близько 183 °С із розкладанням [12].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Перелік аналітико-функціональних груп, що містяться в молекулі метоклопраміду гідрохлорид. 

1. Первинна ароматична аміногрупа.
2. Третинна аліфатична аміногрупа.
3. Метокси група.
4. Aмiдна група.   
5. Оранічно зв’язаний атом хлору.
6. Хлорид – йон.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Теоретичне обґрунтування можливих методів ідентифікації субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови.                                                                                

Метоклопраміду гідрохлорид входить  в ДФУ доповнення 2, згідно якого проводять наступні реакції ідентифікації:     Перша ідентифікація: А. В, D.

Друга ідентифікація: А, С, D, Е.                      A. Потенціометричне визначення рН.                      B. Адсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області спектра.

C. Тонкошарова хроматографія.                       D. Реакція (а) на хлориди.

Е. Реакції на первинну ароматичну аміногрупу [13].  

Реакції ідентифікації: 

1.  Реакції на амідну групу:                А)  утворворення комплексів з солями важких металів;            Б) лужний гідроліз та ідентифікація його продуктів;

2. Реакції на первину ароматичну аміногрупу:                                                  А) утворення азобврвника; vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv    v Б)  утворення азометинового барвника (основи Шиффа);                                     В) лігнинова проба;                                                                                                           Г) реакції електрофільного заміщення;                                     іііііііі3. Реакції на третину аміногрупу:               А) реакція з цитриново кислотою ( аконітової, малонової кислотами ), утворення червоного або фіолетового забарвлення;                                          Б) із загальноалкалоїдними реактивами ( Драгендорфа, Марме, Зонненшейна, Бертрана, Шейблера, Вагнера) - реакції на атом Нітроген;     4. Реакції на хлорид-іони:                                                                                      А) ДФУ. Реакція з розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти;                                                                                                                     Б) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

      5. Реакції на  органічно зв’язаний хлорид-іон:             А) проба Бельштейна, після попереднього осадження основи - метоклопрамід;                                                                             Б) після проведення мінералізації проводять реакцію з розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти (ДФУ).                     В) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

  6. Реакції на метоксигрупу:

A) з концентрованою йодоводневою кислотою і подальшою ідентифікацією фенольного гідроксиду;

Б)  утворення оксонієвих солей [8, 9, 10];

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Умови проведення, хімізм реакцій якісного визначення  субстанції метоклопраміду гідрохлорид.                  

   Фізико-хімічні  методи аналізу:        А. Потенціометричне визначення  рН ( має бути від 4.5 до 6).  В. ІЧ- спектроскопія. Інфрачервоний спектр субстанції, одержаний у дисках із калію хлоридом Р, має відповідати спектру ФСЗ  метоклопраміду гідрохлорид. ІЧ-спектр метоклопраміду характеризується смугами поглинання, см-1: 1632, 1596, 1540, 1504, 1320, 1272.     Метод ІЧ-спектроскопії можна використовувати не тільки для аналізу субстанції метоклопраміду, але і його лікарських форм – капсул та таблеток (після екстракції речовини). Розроблена методика даного аналізу, причому експериментально було встановлено, що для екстракції метоклопраміду гідрохлорид із капсул найкраще використовувати хлороформ, а із таблеток – суміш ацетонітрилу і 0,003 н розчину калій дигідрофосфату [11]    Метод найближчої ІЧ-спектроскопії можна використовувати також для аналізу твердих лікарських форм метоклопраміду гідрохлорид. Суть даного методу полягає в поєднанні спектроскопії та статистичних методів аналізу. Перевагами даного методу є його експресність, не потрібна спеціальна підготовка зразка та навчання персоналу, зняття спектрів можна проводити безпосередньо через прозорий блістер не відкриваючи упаковку [10, 2].   С. Тонкошарова хроматографія. . Використовують пластини “Sorbfil” (силікагель СТХ-1А; тип основи ПЕТФ), “Армсорб” (сорбент КСКГ, фракція 5х20 мкг, товщина шару 100±25 мкм), “Silufol UV-254”, скляні пластини для високоефективної ТШХ “Merck”. Розмір всіх пластин 10х10 см (“Армсорб” – 5х10 см). Пластини обприскують 0,1М розчином калію гідроксиду в метанолі, висушують і активують в сушильній шафі при 110°С протягом 30 хв. Хроматографування проводили в камері об’ємом 1000 см3, в 4-х системах розчинників: метанол-25% розчин аміаку (100:1,5), хлороформ-метанол (90:10), метанол-хлороформ (90:10), гексан-толуол-діетиламін (75:15:10). В цих системах розчинників значення Rf для метоклопраміду від 0 до 0,54 [11,13].                

Cубстанція метоклопраміду гідрохлорид є амфотерною речовиною з більш вираженими основними властивостями, за рахунок наявності у своїй структурі  двох центрів основності ( первина ароматична аміногрупа, третиний амін ), та амідної групи яка має слабкі кислотні властивості.

Отже, виходячи із особливостей будови молекули метоклопраміду гідрохлорид, можна запропонувати такі реакції  ідентифікації [8]: 

1. Реакції на амідну групу:                                                                                    А)  Аміди здатні утворвати комплекси з солями важких металів, наприклад купруму:

                                                                             з'являється  синє забарвлення

Б) При нагріванні з  розчинами лугів (лужний гідроліз) утворюється відповідний первиний аліфатичний амін, який ідентифікують за допомогою реакції з нітратною кислотою.

Первинні аміни утворюють  з нітритною кислотою  діазосполуки, але якщо ароматичні діазосполуки стійкі, то аліфатичні –нестабільні й одразу після утворення , навіть на холоді, швидко розкладаються з виділенням азоту, спостерігається інтенсивне виділення безбарвного газу [8, 12] :

2. Реакції на первину ароматичну аміногрупу:

А)  Первинні ароматичні аміни при взамодії  в кислому середовищі з азотистою кислото утворюють безбарвні або блідо - жовті солі діазонію, які з лужними розчинами фенолів дають реакцію азосполучення з утворенням азобарвників:

                             азобарвник  червоного  кольору

Б)  Утворення азометинового барвника (основи Шиффа).

 При взаємодії в  кислому середовищі з аліфатичними  або ароматичними альдегідами  (n – диметиламінобензальдегід, альдегіди лігніну, валін та ін.) спостерiгаємо за появою жовто-оранжевої плями:

В)  Лігнинова проба.

Використовують в експрес-аналiзі. Кристалик речовини, що аналізується , вміщують на клаптик невибіленого газетного паперу і змочують 1 краплею розведеної хлороводневої кислоти – утворюється пляма оранжевого кольору.

Г)  Первинні ароматичні аміни при нагріванні зі спиртовим розчином лугу і хлороформом утворюють ізонітрили, які мають неприємний нудотний запах:

Г) Так само як і фенольний  гідроксид, аміно група є орiєнтантом першого роду i тому ароматичним амiнам притаманнi реакцiї електрофiльного замiщення. При взаємодії з бромною водою відбувається її знебарвлення та утворення світло-жовтого осаду:

3. Реакції на третину аміногрупу:                               А) Реакція з цитриновою кислотою. Розчини цитринової, аконітової, малонової кислот в оцтовому ангідриді при нагріванні з третинними амінами набувають червоного або фіолетового забарвлення [8].              Б) при взаємодії з реактивом Драгендорфа можливе утворення солей оранжевого кольору [5];

4. Реакції  на хлорид-іони:

А) ДФУ. Реакція з  розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти. Субстанції розчиняють у воді Р, додають розчину натрій гідроксиду розведеного Р, відразу ж випадає осад білого кольору; через 5 хвилин фільтрують крізь щільний паперовий фільтр.  Фільтрат підкислюють кислотою нітратною розведеною Р, додають розчину аргентум нітрату Р1, перемішують і відстоюють; утворюється білий сирнистий осад. Рідину над осадом декантують. Осад промивають трьома порціями води Р по 1 мл кожна. Цю операцію проводять швидко у захищеному від яскравого світла місці, при цьому допускається, щоб рідина над осадом не була повністю прозорою. Осад суспендують у 2 мл води Р і додають 1,5 мл розчину амоніаку Р; осад швидко розчиняється; допускається наявність декількох крупинок, які розчиняються повільно:

НCl + AgNO₃ → AgCl↓ + НNO₃;

AgCl↓ + 2NH₄OH → [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O.

 Б) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

Субстанцію поміщають у пробірку, додають калій дихромату Р і кислоту сульфатну Р. Біля вхідного отвору пробірки поміщають фільтрувальний папір, просякнутий розчину дифенілкарбазиду Р (при цьому просочений папір не має стикатися з калій дихроматом); папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір [11].

14HCl + K₂Cr₂O₇ = 3Cl₂­ + 2CrCl₃ + 2KCl + 7H₂O

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е ® 2Cr³⁺ + 7Н₂О  │3

                 2Cl^– – 2е ® Cl₂                     │1

 

дифенілкарбазид              дифенілкарбазон         дифенілкарбадіазон

(безбарвний)         (оранжево-жовте         (фіолетово-червоне

 забарвлення)             забарвлення)

  5. Реакції на органічно зв’язаний хлорид-іон:

А) Осадження розчином лугу основи - метоклопрамід;   

   

Підтвердити наявність органічно  зв'язаних атомів галогенів можна  за допомогою проби Бельштейна. Для  цього в полум'я пальника вносять  кілька кристалів субстанції на прожареному мідному дроті; полум'я забарвлюється в синьо-зелений (Хлор, Бром) колір. Метод базується на здатності купрум оксиду розкладати при високій температурі органічні галогеновмісні речовини з утворенням галогенідів купруму [7, 10].      Мінералізація препаратів і визначення галогенід-йонів. При позитивній пробі Бельштейна проводять мінералізацію субстанції (спалювання в колбі з киснем, нагрівання з розчином лугу в присутності цинку й ін.), потім визначають галогенід-йони, що утворилися. Див. ст.11.