Полиморфизм белков - в норме и патологии

Существование в популяции 2 и большего числа аллелей одного гена называют "аллеломорфизм", или "полиморфизм", а белковые продукты, образующиеся в ходе экспрессии этих вариантов гена - "полиморфы". Разные аллели встречаются в популяции с разной частотой. К полиморфам относят только те варианты, распространённость которых в популяции не меньше 1%. 

В процессе эволюции отдельные гены амплифицируют с образованием копий, а их структура и положение могут изменяться в результате мутаций и перемещений не только внутри хромосомы, но и между хромосомами. Со временем это приводит к появлению новых генов, кодирующих белки, родственные исходному, но отличающиеся от него определёнными свойствами и занимающие в хромосомах разные генные локусы (или места).  
К родственным белкам относят изобелки, представляющие собой варианты белков, выполняющие одну и ту же функцию и обнаруживаемые в пределах одного вида организмов. Так, в группе из 2000 генов человека, кодирующих факторы транскрипции и транскрипционные активаторы, идентифицировано 900, относящихся к семейству белков, имеющих "цинковые пальцы". Существует 46 генов фермента глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, осуществляющего единственную окислительную реакцию в метаболическом пути катаболизма глюкозы до пирувата.

 

4 Гемоглобины человека

В ходе эволюции из единичных генов-предшественников возникли семейства генов α- и β-глобинов на хромосомах 16 и 11 соответственно.  
В процессе онтогенеза у людей образуются разные виды гемоглобинов, обеспечивающие наилучшую адаптацию к меняющимся условиям существования. НbЕ - эмбриональный, синтезируется у зародыша в первые месяцы развития, HbF - фетальный, обеспечивает дальнейшее внутриутробное развитие плода, а НbА и НЬA2 осуществляют транспорт кислорода в организме взрослого человека. Эти белки представляют собой тетрамеры, состоящие из полипептидных цепей двух видов: α и β в НbА (2α2β), α и ε в НbЕ (2α2ε), а у остальных гемоглобинов β-цепи заменены на γ-полипептиды в HbF (2α2γ) или на δ-цепи в HbА2 (2α2δ).  
Полиморфизм гемоглобинов в популяции людей очень велик. Наряду с генами, кодирующими изобелки и занимающими разные локусы на хромосоме, обнаружено большое число вариантов гемоглобина А, являющихся продуктами аллельных генов.

Один из наиболее известных аллельных вариантов НЬА - HbS, образующийся в результате замены остатка глутамата в положении 6 β-цепи НbА на валин (β6 Глу→Вал). По аллелям НbА и HbS всех людей можно разделить на 3 генотипически различающиесягруппы: АА, AS и SS. Распространённость аллеля S по земному шару неравномерна. Часто людей с этим аллелем можно встретить в малярийных районах Африки и Азии (до 35%). К настоящему времени описано свыше 300 вариантов НbА, на основании этого признака всех людей можно разделить на 600 генотипических групп по наиболее часто встречающимся аллелям. 

 

5 Группы крови

Другой важный пример полиморфизма белков, связанный с проблемой переливания крови, - существование в популяции людей 3 аллельных вариантов гена фермента гликозилтрансферазы (А, В и 0). Этот фермент принимает участие в синтезе олигосахарида, локализованного на наружной поверхности плазматической мембраны и определяющего антигенные свойства эритроцитов. Варианты фермента А и В имеют разную субстратную специфичность: вариант А катализирует присоединение к олигосахариду N-ацетилгалактозамина, а вариант В - галактозы.

Антитела к антигенам А и В обычно имеются в сыворотке крови людей, на поверхности эритроцитов которых отсутствует соответствующий антиген, т.е. индивидуумы с антигенами А на поверхности эритроцитов продуцируют в сыворотку крови антитела к В-антигенам (анти-В), а люди с В-антигенами ~ антитела к антигенам А (анти-А). В сыворотке крови анти-А и анти-В обычно присутствуют в высоких титрах и при появлении соответствующих антигенов способны активировать ферменты системы комплемента. 

При переливании крови руководствуются правилом, согласно которому кровь донора и реципиента не должна содержать антигены и антитела, реагирующие между собой: например, реципиенту, имеющему в сыворотке крови анти-А, нельзя переливать кровь от донора, содержащего на эритроцитах антигены А. 

Олигосахариды различаются концевыми мономерами. Олигосахарид А имеет на не редуцирующем конце N-ацетилгалактозамин (ГалNАц), олигосахарид В - галактозу (Гал), а олигосахарид 0 укорочен наодин моносахаридный остаток. R представляет собой белок либо липид - церамид. 
При нарушении этого правила происходит реакция антиген-антитело. Это вызывает агглютинацию (склеивание) эритроцитов и их разрушение ферментами комплемента и фагоцитами. 

У индивидуумов гетерозигот, имеющих группу крови АВ (IV), на эритроцитах присутствуют А- и В-антигены, функционируют 2 варианта глюкозилтрансферазы (А и В), а следовательно антитела не образуются. Этих людей можно рассматривать как "универсальных" реципиентов, которым безопасно вводить эритроциты от доноров, имеющих любые группы крови. Однако люди с группой крови IV не могут безопасно получать сыворотку крови от этих доноров, так как она содержит антитела к А- и/или В-антигенам. В то же время индивидуумы, имеющие 0 (I) группу крови, - гомозиготы по неактивному варианту гликозилтранеферазы 0, и поверхность их эритроцитов лишена антигенов. Такие люди являются "универсальными" донорами эритроцитарной массы, так как их эритроциты можно вводить людям с группами крови А, В, 0 или АВ. В то же время сыворотка крови этих доноров содержит антитела к А- и В-антигенам и может использоваться только для пациентов 0 (I) группы крови. 

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты многочисленных исследований показывают, что проявления биохимического полиморфизма гормона роста, других белковых и пептидных гормонов, а также транспортных белков, рецепторов и участников механизмов сигналинга представляют собой важную закономерность в функционировании системы ГР/ИФР у человека. Этот полиморфизм формируется на трех основных уровнях – на уровне структур генома и генов; при транскрипции и созревании транскриптов; в процессе постсинтетического образования функционально активных белковых комплексов. Как следствие, полиморфные белки, составляющие систему гормона роста, обеспечивают выраженное меж индивидуальное разнообразие соответствующих молекулярных структур - многокомпонентных транспортныхкомплексов, олигомерных мембранных рецепторов и внутриклеточных белковых ансамблей, вовлеченных в регуляцию генной экспрессии. В свою очередь, такой структурный полиморфизм оказывает существенное влияние на реализацию биологических эффектов в различных звеньях системы ГР/ИФР, использующих как эндокринный, так и аутокринно/паракринный механизмы, при физиологических процессах и при онкологических заболеваниях.

Особое внимание к роли полиморфизма отдельных белков системы ГР/ИФР уделяется при возникновении рака простаты. В частности, в этом отношении, специально рассматривалось семейство белков, связывающих ИФР-1, и различные олигомерные рецепторы, способные с ним. Недавно даже было предложено рассматривать ген рецептора ИФР-1 как онкоген. 
Наконец, следует отметить, что накопленные к настоящему времени результаты исследований полиморфизма участников системы ГР/ИФР человека свидетельствуют о том, что использование постгеномных технологий представляется весьма перспективным для решения ряда связанных с этим актуальных биомедицинских проблем, в частности, для определения предрасположенности к раку предстательной железы. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список использованной литературы

 

1. Аврансон Л.А., Гуткевич Н.В. Обмен белков. ― М.: Красный крест, 1994.― 127 с.

2. Башлов В., Гуржин И. Биологическая химия. ― Самара: , 1992. ― 517 с.

3. Яковлев В. В., Яковлев Д.В. Биологическая химия ― Минск: Вышэйш. шк., 1985. ― 494 с.

4. С. С. Шишкин, К. В. Лисицкая, И. Н. Крахмалева - Биохимический полиморфизм белков системы гормона роста. // Успехи биологической химии, 2010, Т.50, с. 117-154.