Лизосомы. Их назначение

Рис. 7. Аутофагия

В) Автолиз — самопереваривание клетки, приводящее к ее гибели (иногда этот процесс не является патологическим, а сопровождает развитие организма или дифференцировку некоторых специализированных клеток). Пример: При превращении головастика в лягушку, лизосомы, находящиеся в клетках хвоста, переваривают его: хвост исчезает, а образовавшиеся во время этого процесса вещества всасываются и используются другими клетками тела.

Транспорт молекул  в лизосомы

Лизосомы не только содержат уникальный набор ферментов, но и окружены необычной, непохожей на остальные, мембраной. Эта мембрана, например, содержит транспортные белки, позволяющие продуктам расщепления  макромолекул покидать лизосому, после  чего они могут либо выделяться из клетки, либо использоваться внутри нее  вторично. Кроме того полагают, что  в мембране лизосомы находится специальный  белок, использующий энергию АТР  для накачки ионов водорода в  лизосому. Именно это поддерживает в полости данной органеллы pH около 5. Большинство белков лизосомной мембраны необычно сильно гликолизированы, что, возможно, защищает их от действия протеаз в полости органеллы.

Транспорт молекул в лизосомы происходит по-разному и зависит от источника  этих молекул. Наиболее хорошо изучен путь, по которому идет расщепление  материала, поглощенного путем эндоцитоза. Он включает окаймленные ямки, эндосомы, и, наконец, лизосомы.

Поглощенные путем эндоцитоза молекулы проходят последовательно от периферических к перинуклеарным эндосомам. Те компоненты, которые не были извлечены из этих эндосом, чтобы вернуться в плазматическую мембрану, попадают затем в третий «промежуточный компартмент», получающий новосинтезированные лизосомные гидролазы и белки лизосомной мембраны из аппарата Гольджи. Поскольку среда в этом эндолизосомном компартменте слабокислая, полагают, что именно здесь начинается гидролитическое расщепление эндоцированного материала. Для превращения эндолизосом в зрелые лизосомы необходимо, чтобы они утратили определенные компоненты мембран, а уровень pH внутри них еще понизился. Как происходит это превращение, неизвестно.

Существует и второй путь транспорта материала в лизосомы. Именно с  ним связано разрушение отработанных частей самой клетки – процесс, называемый аутофагией. Известно, например, что в клетках печени среднее время жизни одной митохондрии составляет около 10 дней. На электронных микрофотографиях нормальных клеток можно увидеть лизосомы, содержащие митохондрии и секреторные пузырьки. Вероятно, это отработанные органеллы, которые должны быть утилизированы в лизосомах. Процесс деградации, по-видимому, начинается с окружения органеллы мембранами, происходящими из ЭР, в результате чего образуется аутофагосома. Затем, как полагают, аутофагосома сливается с лизосомой (или эндолизосомой), образуя аутофаголизосому, в которой уже начинается процесс деградации. Этот процесс хорошо отрегулирован; отдельные компоненты клетки могут направляться в лизосомы для расщепления по мере необходимости: например, гладкий ЭР, образовавшийся в клетках печени в ответ на лекарственные препараты, после выведения препарата из организма удаляется путем аутофагии.

Третий путь поступления материала  в лизосомы имеется только у клеток, специализированных для фагоцитоза больших частиц и микроорганизмов. Такие клетки, как макрофаги и  нейтрофилы, могут поглощать крупные  объекты, образуя фагосомы. Предполагают, что фагосома превращается в фаголизосому тем же способом, который описан для аутофагосомы.

    Наследственные  заболевания, связанные с нарушением  функций лизосом

     Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом – внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов. Проявляются прогрессирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена, гликозаминогликанов (мукополисахаридов)) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы, мукополисахаридозы.

    Болезнь Гоше (глюкозилцерамидный липид) - это  самая распространенная из озлизосомных болезней накопления, которая развивается в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкоцереброзида во многих тканях, включая селезенку, печень, почки, легкие, мозг и костный мозг.

   Болезнь Гоше относится к разряду так  называемых "сиротских" заболеваний  – так принято называть редкие болезни, статистика проявления которых  среди населения относительно низка. В США это словосочетание получило законный статус и даже численное определение: речь идет о болезнях, от которых страдают менее 200 тысяч американцев, то есть 1 из каждых 1400 граждан страны. В Европе "сиротскими" принято считать заболевания, частота проявления которых на душу населения не превышает 1 из 5000.

    По предварительным данным международного сообщества здравоохранения, в мире существует более 6000 редких заболеваний. Наиболее распространены среди них как раз те самые лизосомные болезни накопления, среди которых особенно часто упоминаются болезнь Гоше, а также гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, миелолейкоз, рассеянный склероз и прочие генетические заболевания (миелолейкоз и рассеянный склероз не вполне генетические). Речь идет о серьезных заболеваниях, которые при отсутствии должного лечения могут привести к тяжелой инвалидности или даже смерти в молодом возрасте.

    Болезнь Гоше выявляется на генетическом уровне в виде мутации фермента, что выражается в низкой активности этого фермента по сравнению со здоровым организмом. В свою очередь низкая активность фермента глюкоцереброзидазы приводит к накоплению глюкоцереброзида в клетках мезенхимальной природы (так называемых макрофагах). Эти клетки разрастаются до гипертрофированных размеров – их и называют клетками Гоше (в честь французского врача Филиппа Гоше, который первым описал заболевание в 1882 году).

    Как уже  говорилось, клетки Гоше располагаются в тканях селезенки, печени, почек, легких, мозга и костного мозга. Видоизменения в клетках приводит к деформации этих органов и нарушению их нормальной деятельности.

   Болезнь Гоше – аутосомно- рецессивное заболевание, следовательно, каждый человек наследует  от родителей мутацию соответственного фермента со всеми ее особенностями: половину генов отца и половину – матери. Каждый родитель передает ребенку один ген со всеми его особенностями, а степень поражения и выраженности болезни зависит от соотношения между этим двумя генами.

    У здорового  человека существует теоретическая  вероятность наследования пораженного гена, поскольку каждый человек наследует от родителей ген глюкоцереброзида. Следовательно, ребенок может наследовать пораженный или здоровый ген. В случае наследования пораженного гена возникает мутация фермента, но этого недостаточно для проявления болезни. Только в том случае, когда оба наследуемых гена оказываются пораженными, можно говорить о диагнозе болезни Гоше. В случае, когда ребенок наследует от родителей лишь один пораженный ген, он будет считаться носителем гена, но не больным, и, соответственно, может передать этот наследственный признак своим потомкам.

    Если  один из родителей носит один мутированный ген, а другой не является носителем этого гена, их дети будут здоровыми с точки зрения проявления заболевания, но при каждой беременности существует 50-процентная вероятность того, что ребенок окажется носителем заболевания. Если один из родителей болен (то есть является носителем двух пораженных генов), а другой – здоров, все дети, рожденные в этом браке, будут здоровы с точки зрения проявления клинических признаков, но все они будут носителями заболевания.

    В случае, когда оба родителя являются носителями заболевания, вероятность появления  на свет больного ребенка в каждой беременности составляет 25%, ребенка-носителя заболевания – 50%, и здорового ребенка – 25%.

   Что такое  лизосомные болезни накопления?

Это около 40 различных заболеваний, в основе которых лежит врожденная недостаточность  ферментов, выводящих шлаки из организма. Таким образом, вещества, вредные  для нормальной жизнедеятельности  организма, накапливаются в различных  тканях, в клетках, называемых макрофагами, что, в свою очередь, становится источником различных заболеваний и их внешних симптомов – отсюда и название этих болезней.

     Физиологические проявления лизосомных болезней накопления могут быть самыми разнообразными –  нарушения развития, отклонения в деятельности мозга, печени, почек и прочих внутренних органов, а также прогрессирующая дисфункция нервной системы. Отличительной особенностью этих болезней служат прогрессирующие, или дегенеративные процессы, приводящие в определенных случаях к необратимым результатам, таким как деформация позвоночника, или летальный исход. Некоторые болезни, такие как болезнь Помпе, особо распространены в арабском секторе. Болезнь Гоше напротив, наиболее часто встречается среди евреев: частота носителей болезни в этой группе населения Израиля составляет от 1:15 до 1:17. Чаще всего речь идет о болезни Гоше первого типа. Изредка встречается заболевание Гоше среди выходцев из других стран, однако такие случаи крайне редки. Так же редко встречается заболевание среди представителей иных национальностей, не евреев.

    Клиническая картина болезни неоднозначна,  в некоторых случаях возникают  затруднения с ее диагностикой из-за нечетко выраженных или ослабленных  симптомом. В иных случаях даже при  выраженных симптомах медики затрудняются установить однозначный диагноз ввиду недостаточной осведомленности, и тогда признаки болезни Гоше трактуются как симптомы гематологических заболеваний.

Симптомы  болезни Гоше

• Увеличение  печени и значительное увеличение селезенки, что может стать причиной болей в животе, преждевременного ложного насыщения и общего дискомфорта. В некоторых случаях увеличение печени выражено слабо по сравнению с увеличением селезенки, кроме тех случаев, когда селезенка удалена. В ряде случаев заболевание может привести к нарушениям функций печени.
• Изменения  в селезенке могут привести  к анемии и проявлениям усталости,  слабости, бледности кожных покровов.
• Возможно  проявление симптомов тромбоцитопении, то есть снижения количества тромбоцитов в крови, что в свою очередь приводит к частым кровотечениям из носа, появлению гематом без видимой причины, кровотечением десен и прочими гематологическими проявлениями.

• Нередки  случаи слабости костей и выраженные  костные заболевания, в том  числе патологические переломы не как следствие травмы или вследствие легкой травмы, не располагающей к переломам, а также артродез голеностопного сустава.
• Среди  больных детей наблюдаются нарушения  роста.

Важно отметить, что внешние проявления заболевания и более специфические симптомы неоднозначны и отличаются у разных больных, что затрудняет процесс диагностики.

    Диагностика заболевания

На сегодняшний  день существуют три метода диагностики  болезни Гоше:

• Самый  точный метод диагностики –  это анализ крови на выявление фермента. Определение уровня глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или в культуре фибробластов кожи устанавливает однозначный диагноз.
• Анализ  ДНК позволяет обнаружить генетические  мутации и недостаток фермента глюкоцереброзидазы. Этот метод был разработан сравнительно недавно и основывается на новейшей технологии молекулярной биологии. Преимущество метода состоит в том, что он позволяет осуществить раннюю диагностику, например во время беременности. Метод выявляет носителя болезни с вероятностью более 90%, и даже обеспечивает возможность предсказать степень тяжести болезни в будущем, что не позволяет ни один другой метод диагностики.
• Третий  метод основывается на анализе костного мозга и позволяет выявить характерные для болезни Гоше изменения в клетках костного мозга. В прошлом это был единственный способ диагностики заболевания. Проблема в том, что анализ костного мозга позволяет диагностировать исключительно больных, но не носителей заболевания. Сегодня этот метод практически не используется.

   Методы  лечения болезни Гоше

До недавнего времени лечение заболевания сводилось к лечению его симптомов: удаление селезенки, ортопедические операции вследствие патологических переломов, и так далее. Сегодня применяется метод заместительной ферментотерапии, который включен в государственную "корзину медицинских услуг". Лечение состоит в инъекции, которая делается раз в две недели и предписывается только больным с тяжелыми симптомами. Так называемым "легким" больным рекомендуется лишь наблюдение специалиста, но не медикаментозное лечение.

Компания  Genzyme разработала ряд медикаментов, помогающих при лечении лизосомных болезней накопления методом заместительной ферментотерапии, который позволяет восполнить недостаток ферментов в организме и\или искусственно восполнить недостающую активность фермента. Искусственный фермент создается благодаря новаторским технологиям и достижениям генной инженерии и в точности копирует деятельность и функции натурального фермента, недостающего организму. Чем раньше начато лечение, тем лучших результатов оно достигает.

Научный руководитель кафедры болезни Гоше Института генетики им. Реканати (он действует при больнице Бейлинсон) Хагит Брис считает, что многие русскоязычные израильтяне - выходцы из СНГ, сами того не подозревая, являются носителями или даже больными Гоше. Эти люди годами, а то и десятилетиями наблюдают явные симптомы болезни, приписывая их другим заболеваниям. Например, увеличение селезенки или низкий уровень эритроцитов (красных кровяных телец) не трактуются как признаки болезни Гоше. Неосведомленность самих пациентов, а главное - медиков располагает к ошибочной диагностике. 

Почему  важна диагностика?

     Доктор  Брис подчеркивает, что своевременная и квалифицированная диагностика может значительно улучшить качество жизни пациентов. Кроме того, находясь под постоянным наблюдением специалистов, можно даже предотвратить передачу болезни потомками. Дело в том, что когда речь идет о генетических заболеваниях, информированность пациентов позволяет принять в расчет наличие диагноза, и носители болезни Гоше могут проконсультироваться со специалистами еще до беременности, чтобы узнать, каковы шансы на заражение детей.

К сожалению, далеко не всегда симптомы болезни оказываются легкими. Но именно в таких случаях после  правильной и своевременной диагностики  больной может прожить всю  жизнь под наблюдением врачей, не прибегая к медикаментозному лечению  и не опасаясь осложнений. И, напротив, больной, не получивший своевременной  помощи и квалифицированной диагностики, может страдать всю жизнь от симптомов  болезни, не догадываясь о ней  и не получая необходимого лечения.