Мутации как причина генных болезней

Содержание:

 

Введение…………………………………………………………………………...3

Типы генных мутаций…………………………………………………………..4-5

Болезни обмена веществ…………………………………………………..……6-8

Молекулярные болезни………………………………………...……………..9-10

Заключение……………………………………………………………………….11

Источники…………………………………………………………………….….12

 

Введение

 

Все виды мутаций вызывают наследственные болезни. К ним относится  обширный круг заболеваний: болезни  внутренних органов, обмена веществ, крови, эндокринной системы, кожи, глаз, мочеполовой  системы, нервные и психические  заболевания.

По данным всемирной организации  здравоохранения около 4% новорожденных  страдают теми или иными генетически  обусловленными дефектами. К этому  числу надо прибавить ту наследственную патологию, которая проявляется  не сразу после рождения, а в  более позднем возрасте. Значительный и все повышающийся процент наследственных форм умственной отсталости привлекает внимание специалистов во всех странах  мира.

По данным мировой литературы и материалам международной медицинской  статистики, наследственная отягощенность  современной популяции составляет несколько больше 6% и включает в  себя:

1)0,5-1% всех новорожденных,  пораженных болезнями (синдромами  в результате хромосомных мутаций);

2)0,5-1% детей с заболеваниями  и аномалиями, вызванными мутациями  генов, для которых установлен  как факт наследуемости, так  и тип наследования;

3)более 2,5% детей с врожденными  пороками развития, причем часть  из них выявляется в течение  первых лет после рождения (пороки  сердца, почек и т.д.);

4)3% людей, страдающих наследуемыми  психическими заболеваниями (шизофрения, маникально-депрессивный психоз  и др.) и умственной отсталостью;

5)1% людей, отягощенных  генетическими дефектами, вызывающих  хронические заболевания.

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Генные болезни - это разнородная  по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями  на генном уровне. В настоящее время  описано более 3 тыс. таких наследственных болезней. 

Типы генных мутаций

 

Генные мутации называют ещё точковыми мутациями. Они  обусловлены изменениеммолекулярной структуры ДНК.

Выделяются мутации структурных  и функциональных генов:

 •мутации структурных  генов подразделяются на:

- сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение  (делеция) одной или нескольких  пар нуклеотидов; в зависимости  от места вставки или выпадения  изменяется меньшее или большее  число кодонов

- транзиция - замену одного  пуринового основания на другое  пуриновое или пиримидинового  на другое пиримидиновое; при  этом изменяется тот кодон,  в котором произошла замена

- трансверсия - замену  пуриновых оснований на пиримидиновые  или пиримидиновых - на пуриновые;  изменяется тот кодон, в котором  произошла замена.

 •мутации функциональных  генов заключаются в изменении  нетранскрибируемой части молекулы  ДНК, что вызывает нарушение  регуляции работы структурных  генов - это может приводить  к снижению или повышению скорости  синтеза соответствующего белка  в разной степени. 

 

Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения  белковых продуктов:

 •первая группа болезней  обусловлена мутациями структурных  генов – проявляется качественными  изменениями белковых молекул,  то есть с наличием у больных  аномальных белков  (например, аномальные гемоглобины)

 •вторая группа болезней  обусловлена мутациями функциональных  генов – проявляется количественными  изменениями содержания нормального  белка в клетке (повышенное, пониженное)

 

Одна и та же генная болезнь  может быть обусловлена разными  мутациями. Например, в гене муковисцидоза  описано свыше 200 таких мутаций, в  гене фенилкетонурии - 30. В некоторых случаях мутации в разных частях одного гена могут приводить к различным болезням (например, мутации RET-онкогена).

 

Наследственные болезни, вызванные генными мутациями, условно подразделяют на болезни обмена веществ и молекулярныеболезни.

 

Болезни обмена веществ

 

Болезней обмена веществ  насчитывается около 600, они затрагиваютизменения аминокислотного, углеводного и  липидного состава клетки. Некоторыемутации вызывают возникновение даже злокачественных  образований.

 

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается  в различных популяциях людей  с частотой 1:6000-1:10 000, в Беларуси - 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные - рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован  и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит  к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для  синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза  не активен, то ФА не превращается в  тирозин, а накапливается в сыворотке  крови в больших количествах  в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой  и потом, вследствие чего от больных  исходит "мышиный" запах. Высокая  концентрация ФПВК приводит к нарушению  формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией  рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются  клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в  результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные  припадки. Позже присоединяются нарушения  высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных  наблюдается слабая пигментация  из-за нарушения синтеза меланина.

Выделяются три формы этого заболевания:

Фенилкетонурия1имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).

Фенилкетонурия2также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилированиифенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторовкатехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

Фенилкетонурия3 наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптеринатрифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.

 

.Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента га-лактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФТ), переводящего га-лактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу. Генгалактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы (9р). Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридинфосфатгалактозопирофосфорилазы, способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности обоих ферментов, на чем основан его терапевтический эффект. Описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной - отсутствием поражения печени. Активность ГФТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия И). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях. Существует описание галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).

Галактоза поступает в  организм с пищей (лактозой). В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1-фосфата  в крови и разных тканях, выделение  их с мочой, накопление в хрусталике галактитола (производное галактозы). Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглкжомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляются аминокислоты (метио-нин, цистеин и др.).

Заболевание развивается  после рождения при вскармливании  младенца молоком, с которым поступает  лактоза - источник неметаболизируемой галактозы. Основными симптомами заболевания  являются: желтуха новорожденных, рвота  и понос, приводящие к обезвоживанию  организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта. При  лабораторном исследовании обнаруживаются галактоза и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы  в эритроцитах.

Неизлеченные больные  погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются  катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.

 

Мукополисахаридозы - группа дефектов катаболизма гликоз-аминогликанов (ГАГ) с различным типом наследования (табл. 105). Так, синдромы Гурлер и Моркио наследуются по аутосом-но-рецессивному типу, синдром Хантера - по Х-сцепленному  рецессивному типу. Популяционная частота  их не установлена. При этом наблюдается  повышенная экскреция или внутриклеточное  накопление ГАГ вследствие нарушения  их расщепления, обусловленного дефектами  ферментов - лизосомных гидролаз. Выделяются несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее распространен мукополисахаридоз  первого типа (синдром Гурлер), обусловленный  дефицитом фермента a-L-идуронидазы (локализация гена 22qll), ответственного за катаболизм кислыхмукополисахаридов.

Нарушение липидного обмена – амавротическаяидиотия (болезнь  Тея-Сакса),связанная с отсутствием  фермента гексосаминдазы А – тяжёлоерасстройство  нервной системы. Эту болезнь  можно обнаружить лишь во второйполовине первого года жизни ребёнка, когда  наблюдается прогрессирующееотставание  физического развития, нарушение  зрения и интеллекта. В дальнейшембольной  слепнет, развивается слабоумие  и полная беспомощность. Тяжёлые  симптомынарастают, что приводит к  смерти ребёнка до 4 – 5 лет. 

Молекулярные болезни

 

Молекулярные болезни  лучше всего изучены на элементах  крови. Известнооколо 50 наследственных болезней крови. Некоторые из них  наследуются по типунеполного доминирования. Например, два вида гемоглобингопатий:серповидноклеточная анемия и талассимия (болезнь Кули). Гемоглобинопатиивыражаются в гемолизе – в распаде аномальных эритроцитов. При этом наблюдаетсякислородное голодание, приступы лихорадки колики типа желчнокаменных и др. симптомы, которые могут закончиться смертью. Особенно тяжело эти заболеванияпротекают у гомозигот по данному признаку.

 

Установлено, что при тяжёлом  заболевании – серповидноклеточной  анемии –эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют необычную,отличающуюся от нормальной форму. Нормальный гемоглобин (HbA)содержит четыреполипептидные цепи (две так называемые α- и две  β-цепи, а α-цепиHbS не отличаются от α-цепей HbA) Различие HbA и S заключается лишь взамене одного аминокислотного  остатка, а именно глютаминовой кислоты, на валинв шестом положении β-цепи. Глютамированную кислоту кодирует в мРНК триплет ГАГ.  Изменения  в мРНК, ответственное за включение  валина вместо глютаминовой кислоты, состоит  взамене одного нуклеотида, а именно А на У, вследствие чего получается триплетГУГ, кодирующий валин. На этом основании можно заключить, что  в структурномгене ДНК, кодирующем β-цепь гемоглобина, семнадцатый нуклеотид, в нормепредставленный Т, заменён  на А.

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы. У гомозигот с раннего  возраста развивается характерная  картина хронической гипоксии и  анемии, что нередко приводит к  смерти. Причина анемии - преждевременный  гемолиз и распад эритроцитов, обусловленный  низкой растворимостью HbS. HbS плохо связывает  и переносит кислород, часто обнаруживается у населения регионов с широким  распространением тропической малярии, так как гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

 

Талассемии обусловлены  мутациями глобиновых генов, приводящими  к уменьшенному содержанию глобинов или полному их отсутствию. Причиной а-талассемий служат полныеделеции  гемоглобиновых а-генов. Таких генов  четыре, и от количества отсутствующих  генов зависит тяжесть заболевания. Они расположены в 16-й хромосоме - 16р13.3. При р-талассемиях имеется  дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты могут быть разнообразны (делеции, точечные мутации и др.). При выраженныхталассемиях наблюдается  гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не обнаруживаются.

 

Заключение

 

Современное состояние науки  о наследственности не дает никаких  оснований для безучастного наблюдения над проявлением тяжелых наследственных пороков у человека, как это  имело место еще недавно. Однако сегодня ученым удалось выяснить только связь между нарушениями  хромосомного аппарата, с одной стороны, с различными патологическими изменениями  в организме человека – с другой. Касаясь вопроса о завтрашнем дне медицинской генетики, можно  сказать, что установление взаимосвязи  между наследственными заболеваниями  и хромосомными повреждениями представляет для клинической медицины большой  практический интерес. Выявление причин первоначальных нарушений в системе  хромосом, а так же изучение механизма  развития хромосомных болезней –  также задача ближайшего будущего, причем задача первостепенного значения, так как именно от ее решения во многом зависит разработка эффективных  способов профилактики и лечения  хромосомных заболеваний.