Нla жүйесі

 

 

 

 

 

Жоспар:

 

 

I. Кіріспе.

  Негізгі гистосәйкестік комплекс, HLA жүйесі.

II. Негізгі бөлім.

1. HLA антигендерінің жіктелісі.
2. Гистосәйкестіктің басты кешенінің қызметі
3. Иммундық жауаптың гендері. Генге тәуелді аурулар
4. Трансплантациялық иммунитет.

III. Қорытынды

Пайдаланған әдебиеттер.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
  Бүгінгі күні аллотрансплантаттың ажырауы иммунды жауптың қызметтерінің бірі болып табылатыны белгілі. Ажырау реакциясының иммунологиялық табиғатын дәлелдеу үшін аз емес күш жұмсалды. Бұл бағыттағы бірінші жұмыстар П. Медовармен жасалынған, ол терінің бөтен трансплантаттың ажырауы иммунологиялық арнайлылығының ережелеріне бағынатынын көрсетті. Дж. Снеллу ажырау реакцияларының генетикалық факторларға бағынатынын көрсетті, бұл тышқандардың конгенді түрлерін, яғни бір локустан басқа бірдей гендердің түрлері, жасау деген ойға әкелді. Тышқандардың бұл түрлерінің көмегімен бөтен ұлпалардың ажырауына жауапты локусты анықтауға мүмкіндік беретін әдістер жасалынды. 
 
   Адамның гистосәйкестіктің басты кешені (HLA - Human Leucyties Antigen-sistem) 6 – хромосомада орналасқан, және өз бетінше және олармен кодталатын өнімдер арқылы маңызды биологиялық қызметті орындайды, бірінші кезекте иммунды жауаптың генетикалық бақылауды және иммунды жауапты жүзеге асыратын әртүрлі жасушалық элементтердің байланысын қамтамасыз ететін гендер кешенінен тұрады. 
 
 HLA – жүйесінің гендері трансплантациялық антигендердің түзілуін бақылайды. Олардың көбісі лимфоциттерде, теріде жинақталған, азырақ - өкпеде, бауырда, ішектерде, жүректе, одан да аз – мида орналасқан. Жалпы түрде олар ядросы бар жасушалар мен тромбоциттерде табылады. Берілген индивидтің барлық жасушаларында HLA жүйесі бірдей, барлығына ортақ және индивидуальды түрде қайталанбайды. Донор мен реципиенттің бұл антигендер бойынша толық сйәкестілігі біржұмыртқалы егіздерге ғана тән. Басқа барлық жағдайларда иммунологиялық конфликт – ажырау реакциясы дамиды.

 

Оның интенсивтілігі, ұзақтылығы және соңы анықталынады:

• Донор мен реципиент арасындағы антигендік айырмашылықтардың дәрежесімен;
• Реципиенттің иммунды реактивтілігінің деңгейімен;
• Трансплантат сипатымен;
• Оның құрамында лимфоидты ұлпаның болуымен;
• Гистосәйкестік антигендердің салыстырмалы құрамымен.

 
  HLA гендері 6-хромосомада орналасқан және 7 локуста (аймақта) жинақталған: 23 аллелі бар HLA-А; HLA-В – 49, HLA-С – 8 және HLA-D. Соңғысы полиморфты болып табылады, және өз бетінше төрт локустан тұрады HLA-D - 19; HLA-DR - 16; HLA-DQ - 3; HLA-DP - 6. 
 
А, В, С, DR сублокустарының антигендері серологиялық жолмен анықталатындықтан SD – детерминанттар деп белгіленеді, D сублокусының антигендері лимфоциттердің аралас культурасы реакциясы көмегімен анықталынады және LD-детерминанта деп аталынады. 
 
  Негізгі аймақтардың ішінен үш класты бөледі: 
 
 І класс гендерінің құрамында трансплантационды антигендердің синтезін детерминирлейтін, антиденелердің, цитолитикалық лимфоциттердің, Т – супрессорлардың бөлінуін белсендіретін локустар болады. І кластың HLA – антигендері ағзаның ядросы бар жасушалардың барлығында, Т-лимфоциттерде экспрессирленген, “өзіндікін” тануда негізгі рөлді атқарады. І класс антигендері екі бөліктен: гликозирленген полипептидті ауыр a-тізбегінен және b₂- макроглобулиннен, тұратын мембраналық гликопротеид болып табылады. 
 
   ІІ класқа иммунды жауаптың гендері кіреді (иммунды төзімділік - JR), оның күшін реттейді. ІІ кластың HLA – антигендері (HLA-D регионына кіретін локустардың өнімдері) макрофагтарда, В-лимфоциттерде, дентритті жасушаларда және Лангерганс жасушаларында, Т-В-жасушаларының және макрофагтардың байланысуына қатысатын белсендірілген Т-лимфоциттерде кезедеседі. ІІ кластың HLA – антигендері иммуноциттердің жасушааралық байланысында және антигендердің презентациясында маңызды рөл атқарады. ІІ класс антигендерінің молекулалары екі мембраналық a және b тізбектерден тұратын интегральды мембраналық сиалогликопротеиндер түрінде болады. 
 
 І және ІІ кластың HLA – антигендерінің экспрессиясы жасушалардың белсенуі кезінде модификацияға ұшырайды. І және ІІ кластың HLA – антигендерінің транскрипциясының реттеушілері a, b, g - интерферондар, интерлейкиндер, простогландиндер және т.б. болып табылады. 
 
HLA гендерінің ІІІ классы комплементтің С₂, С₄ компоненттерінің синтезін және В-жасушалардағы С₃ – рецепторының экспрессиясын бақылайды. 
 
І және ІІ кластың классикалық HLA – молекулалардан және олардың ақуызды өнімдерінен басқа, HLA жүйесінде

 

І кластың классикалық емес HLA гендері табылды:

HLA–Q – эмбриональды  жасушаларда экспрессияланған; 
 
HLA–Е – HLA-Q мен F арасында аралық орын алады; 
 
HLA–Ғ – эмбриональды және лимфоидты жасушаларда экспрессияланған. 
 
HLA–Q – гендерімен кодталатын ақуыздар эмбриогенезде қызмет атқарады және ана-ұрық иммунды байланысты реттейді, трофобласттың инвазивті потенциясын қастамасыз етеді деген тұжырым бар. 
 
HLA жүйесінің полиморфизмі адам популяциясының антигенді гомеостазының иммунологиялық бақылауын қамтамасыз ететіндігін және ол арқылы қарқынды эволюцияланатын микроорганизмдердің ортасында оның тірі қалуын қамтамасыз ететіндігін көрсету керек. 
 
Тышқандардың гистосәйкестіліктің басты кешені. 
 
Н-2 кешені. 

Н-2 кешенінің құрылысы жөніндегі көзқарастар әр уақытта эволюцияланады. Бірінші болып серологиялық жолмен анықталатын, яғни аллогенді ұлпаларды – ісіктер, тері және т.б. трансплантацияланғаннан кейін тышқан қанында жиналатын антиденелер көмегімен көмегімен анықталынған, трансплантациялық АГ кодтайтын екі байланысқан, Н-2К және Н-2D, локустары анықталынды. Н-2К және Н-2D локустарымен кодталатын АГ серологиялық анықталынған – SD деп аталынды. Бұл локустарының арасында екі сарысулық ақуыздардың синтезін кодтайтын Ss-Slp гендері анықталынды. Барлық кешен К-соңы мен D-соңына бөлінді. Ss гені кешен ішінде ашылатын гендерді картирлеу үшін маркен қызметін атқара бастады. Лимфоциттердің аралас культурасында табылған антигендер ұлпалардың сәйкессіздігінде маңызды рөл атқарытандар деген атқа ие болды. 
 
Тышқандарда гистосәйкестіктің Н-2 кешенін үш класқа бөледі: 
 
 Класс І (К- және D-аймақтар) құрамында Н-2К и Н-2D маркерлі локустар болады. Олар барлық дерлік ұлпалардың жасушалар мембранасында болатын трансплантациялық антигендердің синтезін детерминирлейді. Бұл антигендер серологиялық әдіспен анықталынады. Олар антиденел мен цитолитикалық Т-эффекторлардың өндірілуін белсендіреді. К- және D-гендерінің өнімдері ісікке тән трансплантациялық антигендері бар ісіктік жасушаларға қарсы және вируспен инфицирленген жасушаларға қарсы Т-жасушалық иммунитетті қосу үшін маңызды. І класс гендерімен кодталатын антигендер әрбір особьтың трансплантациялық антигендердің жиынтығының уникальдылығын қамтамасыз ететін үлкен полиморфизммен сипатталынады.  
 
 ІІ класс гендері Н-2 кешенінің 1-аймағын алып жатады. Иммунды жауаптың гендері І-А, І-В, І-С субаймақтарда орналасқан. Сонымен қоса бұл аймақта бұрын анықталынбаған аллоантигендерді кодтайтын гендер орналасады. Аллоантигендер В-лимфоциттер мен макрофагтарда экспрессияланады. І-С субаймақпен кодталатын антигендер Т-субпопуляцияларда экспрессияланады. ІІ класс регионы бұрында LD деп аталған және микс-культураларда лимфоциттермен анықталанатын антигендерді кодтайды. Олар бласттрансформация рекциясын белсендіреді, яғни Т-лимфоциттерді белсендіреді, сонымен қоса трансплантат иесіне қарсы реакциясының дамуын қамтамасыз етеді. 
 
 ІІІ класс гендері комплементтің С₄ компонентінің синтезін бақылайды, және, мүмкін, В-лимфоциттердегі С-3 рецепторының экспрессия уақытын бақылайды. 
 
G аймағының құрамында Н-2G лдокусы бар, ол биологиялық қызметі анықталынбаған кейбір аллоантигендерді кодтайды. 
 
^ Гистосәйкестіктің басты кешенінің қызметі. 
 

1. МНС ұлпалық сәйкестіліктің антигендерін детерминирлейді, “өзіндікін” және “бөтенді” жасушалық танудың үрдістерін индкцирлейді, киллинг – эффект жасушалық байланысының эффекторлы звеносын анықтайды; HLA-АГ молекулалары жасушалық байланыстарының әртүрлі звенолары үшін нысана болып табылады (олар ИКК-ның беткей құрылымдары болып табылады);
2. HLA антигендері ауруға деген бейімділікті анықтайды;
3. МНС киллинг – жауаптың интенсивтілігін және бласттүзілу, антидене генезінің деңгейін анықтай отырып, ағзаның иммунды статусының сипатын және инфекционды және инфекционды емес антигендерге иммунды реакцияның интенсивтілігін анықтайтын иммунды жауаптың “сақтаушы” гендері (JR-ген) болып табылады;
4. HLA гендерінің өнімдері екілік танудың механизмін қамтамасыз етеді;
5. МНС гендері комплементтің кейбір компоненттерінің (С₂, С₄) синтезін бақылайды.

Иммунды жауаптың гендері 
 
Қазіргі таңда адамда антигенге деген иммунды жауаптың күшін детерминирлейтін иммунды жауаптың гені (JR-гені) бар екендігі туралы концепция қабылдаған және дәлелденген. Иммунды жауптың гені HLA-кешенімен байланысты және HLA-D сублокусына жақын орналасқан В-D интервалында картирленуі мүмкін болатындығы анықталынды. Аурулардың әртүрлі топтары бір емес, бірнеше HLA-В және HLA-D аллельдерімен байланысуы, JR-жүйесінің көп аллельді екендігін ойлауға мүмкіндік береді. 
 
 
Ауруларға бейімділігін анықтайтын  
 
процестердің өзара байланысын түсіндіретін схема 
 

• HLA – кешенінде жасушаның беткейіндегі сәйкес детерминантты кодтайтын JR-ген бар;
• Патоген ағзаға еніп, JR- детерминантымен байланысады, бұл иммунды жүйенің белсенуіне әкеледі;
• Иммунды жауаптың жоғарғы типінде ауруларға төмен бейімділік пен оның төмен жиілігі орын алады;
• Иммунды жауптың төменгі типінде ауруларға жоғары бейімділік пен, сәйкесінше, аурудың жоғары жиілігі орын алады.

 
 
JR – эффект  пен МНС-рестрикциясының  
жүзеге асырылуының механизмі. 
 
 
МНС-рестрикциясы немес “екілік тану” феномені киллер – жасушалары мен нысана – жасушалары сингенді немесе семналлогенді, яғни HLA – антигендерінің жалпы немесе жарты жинағы бар болса, болып табылғанда ғана жүзеге асады. 
 
“Тану” мен “өзін жою” механизмі: антиген (мысалы, вирусты аллоантиген) антиген + І класс молекуласы кешенін құра отырып жасушалық мембранасындағы І класс молекуласымен байланысады, оның нәтижесінде ағзаға “бөтен” болып табылатын “орта субстанция” құрылады. Екілік тану механизмімен гаптендер, вирустар, кейбір аллоантигендер жойылады. 
 
JR – эффект ІІ кластың HLA молекулалары арқылы жүзеге асады және нәтижесінде антиген антидене мен комплементтің қатысуымен жойылады. 
 
Бұл механизммен гетерологиялық полипептидтер мен ақуыздар, сонымен қоса аллоантигендер жойылады. 
 
     Генге тәуелді аурулар. 
 
Салыстырмалы түрде бұрын тұқым қуалайтын аурулардың себебі ата – анасының жыныстық жасушаларының қалыпты гендерінің өзгеруінде болатындығы анықталынды. Содан кейін балаларға беріліп, дефектті гендер ұрпақтарда қайталанатын тұқым қуалайтын патологияны тасымалдайды. HLA – жүйесінің антигендері көпфункциональды – супергендер – олар трансплантациялық антигендердің түзілуін, иммунды жауаптың күшін, әртүрлі аурулармен оң және теріс ассоциацияларды бақылайды. Бұндай гендер 30-дан аса. 
 
Тұқым қуалайтын аурулар генетикалық аппараттың бұзылыстарымен байланысты. Индивидтің тегіс бір қатар ауруларға бейімділігі генетикалық детерминирленген, ал детерминирлігінің өзі гистосәйкестіктің басты кешенімен байланысты. 
 
Осылайша, индивид, белгілі бір аллельге ие болып, берілген аурумен немесе аурулар тобымен ауру қаупінің белгілі деңгейіне ие.

Оларды 4 категорияға бөлуге болады: 

1. Иммунды бұзылыстар: миастения, гравис, жүйелі қызыл ноқта, иммунды глобулиндердің жеткіліксіздігі.
2. Аутоиммунды компонеттері бар аурулар: инсулинге тәуелді қант диабеті, тиреотоксикоздар, ревматоидты артрит.
3. Этиологиясы белгісіз аурулар: шашырыңқы склероз, әртүрлі псориаздар.
4. Иммунды компонетті жоқ аурулар: идиопатиялық гематохроматоздар, конгеитальды дисплазия.

 
Индивидтің белгілі бір патологиялық процеске бейімділігінің сипаты біріншілік болуы мүмкін, осы кезде ауруға бейімділігін қамтамасыз ететін ген бір уақытта HLA – антигені де болады, екіншілік, бұл кезде бейімділік гені мен HLA – антигені арасында ассоцияцияға орын болады, және, HLA-антигені – маркер ассоцирленген немесе антигенмен тепе-тең емес байланыста болғанда, өз алдында бейімділік генімен ассоцирленген вариент болуы мүмкін. 
 
   Трансплантациялық иммунитет. 
 Донордан реципиентке қайта ауыстырылатын ұлпаның (трансплантат) тағдыры берілген ағзалардың генетикалық әртүрлілігіне байланысты. Сондықтан да донор мен реципиенттің генетикалық туыстығын ескере отырып, трансплантаттарды ауто-, изо-, алло-, ксенотрансплантаттарға бөледі. 
 
Аутотрансплантация – бұл ұлпаны ағзаның шекарасында ауыстыру. 
 
Изотрансплантация – мүшені немесе ұлпаны біржұмыртқалы егіздер немесе бір инбредті сызығының өкілдері болып табылатын бір ағзадан екінші ағзаға ауыстыру. 
 
Аллотрансплантация – мүшені немес ұлпаны бір особьтан екінші особьке ауыстыру (инбредті емес түрлер, немесе әртүрлі инбредті сызықтарының өкілдері). 
 
Ксенотрансплантация - әртүрлі түрлерге жататын донордан реципиентке мүшені немесе ұлпаны ауыстыру. 
 
 Ауто- және изотарнсплантаттар генетикалық тең болып табылады. Себебі донордың ұлпасы антигенді қатынаста реципиенттің ұлпаларына сәйкес келеді. Алло- және ксенотрансплататтар генетикалық бөтен және донор мен реципиенттің антигенді әртүрлілігі нәтижесінде ауыстырудан кейін белгілі бір уақыт өткен соң ағзамен ажыратылады. Себебі соңғысының гистосәйкестіліктің гендерімен кодталатын трансплантациялық антигендермен сенсибилизациясы жүреді. 
 
 Трансплантациялық антигендер – бұл эритроциттердің, тимус, көкбауыр, лимфалық түйіндерінің, өкпе, бауыр, бүйрек, тері, ми, сперматозоидтар жасушаларының жасушалық мембранасында орналасатын және серологиялық және цитологиялық әдістермен анықталынатын глико- және липопротеидтер. 
 
Физикалық және химиялық факторлармен өңдеу арқылы жасушалардың беткейінен трансплантациялық антигендерді жоюға болады. Әртүрлі мүшелер мен ұлпалардағы трансплантациялық антигендерді сандық анықтау аллотрансплантаттың тағдырын болжау үшін қажет. 
 
Ұлпалар сәйкестілігінің генетикалық заңдары тышқандардың таза (инбредті) сызықтарында ағылшын ғалымдарымен Литл мен Тайзермен анықталынды.