Повреждение клетки

Введение

Нарушение жизнедеятельности  организма человека при заболевании  всегда, так или иначе, связано  с изменением функционирования клеток. При этом нарушение функций одних  клеток может быть первопричиной  развития болезни в целом, тогда  как состояние других клеток может  быть нарушенным вследствие неблагоприятных  изменений в организме, связанных  с развитием патологического  процесса. Например, при инфаркте миокарда происходит нарушение функционирования, а затем и гибель клеток сердечной  мышцы вследствие острого недостатка кислорода. В результате того, что  часть сердечной мышцы не участвует  в сокращении, нарушается кровоснабжение организма, которое может привести к серьезной гипоксии и нарушению  функций клеток других органов: почек, мозга, печени. При многих интоксикациях  первично повреждаются клетки печени или почек, а нарушение функционирования этих органов сопровождается отравлением  других клеток организма продуктами метаболизма. Первично или вторично повреждение клеток, оно в любом  случае неблагоприятно отражается на состоянии организма и должно быть ликвидировано как можно  быстрее. Но для того чтобы найти  правильное средство предупреждения или  защиты клеток от нарушения их функций, надо знать, почему и как повреждаются клетки в живом организме.

Повреждение  клетки

Нарушение функционирования клетки, вызванное действием неблагоприятных  факторов, например недостатком кислорода  или действием токсических соединений, может вначале и не привести к  повреждению клетки: как только восстановятся  нормальные окружающие условия, клетка вновь вернется в состояние, близкое  к исходному.  

 
Серьезное повреждение клетки может  привести к развитию процессов, приводящих к ее гибели. Часто это связано  с включением специального механизма  апоптоза (запрограммированной смерти клетки), о котором будет сказано позже. Незапрограммированную смерть клетки называют некрозом.

Первичное и вторичное  повреждение клеток

Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора  на данную клетку и косвенное его  влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и  организм в целом. К прямому действию относится повреждающее действие ядов, направленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, который  угнетает клеточное дыхание, ингибирует фермент цитохромоксидазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значением рН, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостатком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей радиации и т. д.

Таблица 1. Повреждающие факторы (т.е. воздействия, непосредственно  повреждающие клеточные структуры)

 
В условиях целостного организма первичное  действие повреждающего фактора  на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосредственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэтому могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив изменения в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприятном воздействии, нельзя еще говорить о том, что данное воздействие само по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач патологической физиологии является выяснение последовательности событий от момента воздействия повреждающего фактора на ту или иную систему организма до момента реализации этого повреждения, проявляющееся в нарушении функционирования клеток, органов, тканей и целого организма и сопровождается развитием болезни.

Первичное, специфическое  действие повреждающих факторов на клетки

Повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры  и функций. При этом различные  повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения  в клеточных структурах. В таблице 1 перечислены некоторые агенты, способные оказывать прямое повреждающее действие на клетки.

Развитие повреждения  клетки после первичного, специфического воздействия

Первичное, специфическое  воздействие повреждающего фактора  направлено на совершенно конкретные молекулярные структуры клетки. По химическому составу клеточные  структуры состоят в основном из нуклеиновых кислот, белков, липидов  и полисахаридов; все эти соединения могут быть мишенью для повреждающего  действия факторов окружающей клетку среды (см. рис.1). Нарушение этих структур вызывает целый каскад событий, заканчивающихся общим ответом клетки как целого. При этом можно различить несколько стадий ответа клеток на внешнее неблагоприятное воздействие. Вначале, как правило, имеет место неспецифическая реакция, характерная для всякого раздражения. Практически у всех клеток при действии повреждающих агентов наблюдается резкое увеличение проницаемости клеточных мембран для ионов, в частности, для ионов кальция, с последующей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фосфолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и т. д. Эта первая, обратимая стадия в определенной степени направлена на компенсацию нарушений, вызываемых повреждающим агентом, будь то компенсация на уровне данной клетки или на уровне целого организма. При более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора имеет место также нарушение функций клеток, которое приводит к ухудшению функционирования ткани и органа в целом. Изменения, наблюдаемые при этом в клетке, напоминают изменения в погибших клетках, но они обратимы; такое состояние клеток называется паранекрозом. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолизации, появлении грубодисперсных осадков, увеличении проникновения в клетку различных красителей. Если часть клеток в ткани погибла окончательно, а другие продолжают функционировать, то такое состояние «между жизнью и смертью» называют некробиозом (от греч. necros - мертвый и bios - живой). Наконец, гибель клеток, то есть такое их повреждение, которое в условиях организма необратимо, называют некрозом. Некроз сопровождается активацией ряда лизосомальных ферментов (например, фосфолипаз и протеиназ), разрушением других клеточных структур. Этот процесс называется аутолизом. Аутолиз необходим для удаления мертвых клеток и замены их новыми клетками или элементами соединительной ткани. Замечательной особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздествия является сходство этих изменений, которое позволило Д. Н. Насонову и В. Я. Александрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение.  

 
К числу таких показателей относятся:

1. уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра;
2. увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует некоторое уменьшение вязкости;
3. увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.

Во многих случаях наблюдаются  также увеличение клеточной проницаемости, появление флюоресценции, повышение  кислотности цитоплазмы, нарушение  многих клеточных функций и т. д. Причины такого стереотипа изменений  в морфологии клеток при их повреждении  заключается в том, что сами молекулярно-клеточные  механизмы повреждения клеток сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны.

Стратегия изучения механизма действия неблагоприятных  факторов

Выяснение патогенеза различных  заболеваний требует использования  разных методических приемов, тем не менее основные этапы работы сходны. Для примера рассмотрим токсическое действие промышленного токсина - четыреххлористого углерода, который используется в некоторых производствах в качестве растворителя.

1. Первым этапом изучения механизмов возникающих в клетке нарушений часто служат клинические наблюдения. Обследование людей, отравившихся четыреххлористым углеродом, показало, что при действии его на организм нарушаются функции печени.
2. На втором этапе исследуются изменения, происходящие в клетках печени, что можно сделать в опытах на лабораторных животных. В таких опытах обычно проводят всестороннее изучение изменений в различных структурах клеток печени после воздействия на животное разных доз CCl₄, используя весь арсенал современных методов биохимии, биофизики, цитологии, клеточной физиологии. Оказывается, что изменений в клетке много, но некоторые из них наступают раньше всех прочих. Так, на очень ранних стадиях интоксикации резко изменяются свойства мембран эндоплазматического ретикулума.
3. Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу исследования: изучению механизма действия повреждающего фактора в модельных экспериментах. В нашем случае такое изучение целесообразно проводить с изолированными мембранами эндоплазматического ретикулума печени. Следует отметить, что и на изолированных мембранах четыреххлористый углерод оказывает токсическое действие, вызывая нарушение основной биохимической функции ретикулума - гидроксилирование чужеродных соединений (ксенобиотиков). Детальное изучение модельных систем позволяет сделать вывод, что важным звеном патогенеза является образование перекисей липидов, вызванное взаимодействием CCl₄ с цитохромом Р-450.
4. Изучение патогенеза интоксикации четыреххлористым углеродом в клинике, в опытах на животных и в модельных экспериментах с изолированными клеточными структурами позволило составить гипотетическую схему последовательности событий при действии четыреххлористого углерода на клетки печени:  
    
   А. Первичное специфическое действие CCl₄:

P-450 + CCl₄ -> ·CCl₃ + ·Cl (свободные радикалы) 
Свободные радиалы + липиды мембран -> перекисное окисление липидов

Б. Неспецифическая реакция клетки:

Перекисное окисление  липидов -> нарушение барьерных свойств мембран -> нарушение ионного баланса -> нарушение биоэнергетических процессов -> нарушение клеточных функций ->внешние морфологические изменения в цитоплазме клеток

5. Проверкой такой схемы могут послужить, в частности, опыты по действию антиоксидантов - ингибиторов перекисного окисления липидов. Оказалось, что в модельных опытах антиоксиданты снижают накопление перекисей липидов, вызванное CCl₄, а применение антиоксиданта до отравления четыреххлористым углеродом препятствует развитию интоксикации у животных и людей.

Таким образом, общая схема  исследований по патологии клетки напоминает работу химика-органика при выяснении  строения неизвестного вещества: сначала  проводится анализ неизвестного соединения, а потом его предполагаемая формула  окончательно доказывается путем синтеза  этого вещества.

Нарушение функций  клеточных структур

В таблице 2 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточных структур, которые наблюдаются на ранних стадиях развития неспецифической реакции клеток на повреждение.

Таблица 2. Ранние изменения  в функционировании внутриклеточных  структур при повреждении клетки

Увеличение проницаемости  цитоплазматической мембраны

Уменьшение электрического сопротивления ткани

Прямым методом измерения  проницаемости мембран может  служить изменение электрического сопротивления ткани (импеданс). Электрический  импеданс ткани состоит из омической  и емкостной соствляющих, поскольку каждая клетка представляет собой как бы систему из двух конденсаторов (клеточные мембраны) и омического сопротивления мембраны и цитоплазмы. Установлено, что импеданс ткани уменьшается при различных состояниях возбуждения центральной нервной системы, при вегетативных неврозах. Уменьшение омического сопротивления тканей обусловлено в большинстве случаев возрастанием ионной проницаемости клеточных мембран.