Семейство Flaviviridae (флавивирусы)

ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕКЦИИ № 8

Семейство Flaviviridae (флавивирусы).

 

Структура. Строение флавивирусов сходно со строением тогавирусов. Флавивирусы имеют сферическую форму (40-60 нм). Вирион состоит из оболочки, капсида и генома — однонитевой линейной плюс-РНК. Шипы оболочки состоят из двух белков, из них (Е1) является гемагглютинином.

Репродукция. Вирионы проникают в клетку путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Репродукция флавивирусов осуществляется более медленно по сравнению с тогавирусами. В цитоплазме образуется только один тип иРНК. Выход вируса происходит путем экзоцитоза или при лизисе клетки.  

 

Микробиологическая диагностика 

 Вирусологический метод: вирус  выделяют (из цереброспинальной  жидкости, крови, мочи, реже из носоглоточных  смывов, фекалий) 

Флавивирусы по экологическим предпочтениям условно делят на преимущественно комариные (вирусы желтой лихорадки, японского энцефалита, лихорадки Денге) и преимущественно клещевые (вирусы Повассан, Кьясанурской лесной болезни).

Денге (Dengue)

Синонимы: суставная лихорадка, семидневная лихорадка, лихорадка жирафов, финиковая болезнь.

Денге — арбовирусная антрозоонозная инфекция, распространяемая комарами в тропических регионах мира, протекающая в доброкачественной, «классической» форме с двукратным повышением температуры тела, артралгиями, и  выраженным геморрагическим синдромом. Денге — наиболее распространенный вид арбовирусных болезней человека.

Исторические сведения. Подробное описание болезни под названием «суставная лихорадка» было дано Bylone в 1779 г в Батавии (о. Ява, Индонезия) и в 1780 г Rush во время эпидемической вспышки болезни в Филадельфии (США). В 1869 г Британским медицинским колледжем врачей был введен термин «dengue». В 1897 г в Австралии была впервые описана вспышка геморрагической формы денге.

Этиология. Возбудитель — Dengue virus относится к роду Flavivirus, семейству Flaviviridae .Вирионы имеют сферическую форму с диаметром 40-50 нм, содержат липидную оболочку с включениями мембранных белков (М) и гликопротеинов (Е) и нуклеокапсид (С), заключающий геном — односпиральную +РНК, которая кодирует синтез капсидных белков (С), премембранных и мембранных белков (pre-М и М), гликопротеинов (Е), взаимодействующих с рецепторами клеток-мишеней, и 7 неструктурных белков, необходимых для репликации вируса и индуцирующих продукцию антител.

Эпидемиология. Денге — природно-очаговая трансмиссивная инфекция, эндемичная для многих тропических и субтропических районов мира, склонная к эпидемическому распространению. Естественный механизм передачи вируса - кровяной трансмиссивный, реализуемый при кровососании комаров. Различают три типа циклов трансмиссивной циркуляции Dengue virus в лесных (джунглевых), сельских и городских очагах инфекции. Наибольшее значение имеют городские и сельские очаги, в которых могут наблюдаться эпидемические вспышки болезни. В джунглевых очагах естественным резервуаром вирусов служат инфицированные обезьяны и некоторые другие животные, передача вируса осуществляется зоофильными комарами.

В сельских очагах вирус циркулирует между животными и людьми с помощью антропозоофильных комаров рода Aedes  , обитающих вблизи человеческого жилья

В городских очагах источником возбудителей является инфицированный человек в период вирусемии, трансмиссивиую передачу вирусов осуществляют городские комары Aedes aegypti .Ведущая эпидемиологическая роль комаров Aedes aegypti связана с их способностью в большом количестве развиваться в различных случайных водоемах вокруг и внутри человеческого жилья, а также прерывистым многократным кровососанием в процессе дневного (утром и во второй половине дня) питания кровью различных людей. Комары становятся заразными спустя 8-14 дней после инфицирующего кровососания (внешний инкубационный период) и сохраняют вирусы на протяжении всей жизни (1-4 мес.). При температуре ниже 15 °С вирусы в организме комаров не реплицируются, в связи с чем ареал денге меньше ареала комаров Aedes. В тропических регионах передача Dengue virus происходит круглогодично с перерывом на период дождей. Восприимчивость к вирусу денге всеобщая, в эндемических районах наибольшая заболеваемость отмечается среди детей и приезжих (неиммунных) лиц. При проникновении вируса в чувствительную популяцию людей в эпидемический процесс может быстро вовлекаться до 50-70 % жителей данного очага.В различных странах за пределами ареала денге наблюдаются завозные случаи болезни, связанные как с миграцией инфицированных людей, так и завозом из эндемических очагов инфицированных комаров в остаточных водных объемах, образующихся в различных транспортных средствах .

Патогенез и патологоанатомическая картина. Вирус проникает в организм через кожу при укусе человека зараженным комаром. На месте ворот инфекции через 3-5 дней возникает ограниченное воспаление, где происходит размножение и накопление вируса. В последние 12 ч инкубационного периода отмечается проникновение вируса в кровь. Вирусемия продолжается до 3-5-го дня лихорадочного периода. Денге может протекать в классической и геморрагической формах. Строгой зависимости между типом вируса и клинической картиной не отмечается. В случаях «классической» денге инокулированный комаром в организм человека Dengue virus реплицируется в клетках СМФ (система мононуклеарных фагоцитов - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал) в течение 5-15 дней, затем попадает в кровь, обусловливая появление клинических признаков болезни. Период вирусемии продолжается в течение 3-5 дней, после чего вирус фиксируется в различных органах и тканях, вызывая развитие умеренно выраженных дегенеративных изменений в почках, печени, миокарде, головном мозге и других органах. Поражение клеток костного мозга обусловливает развитие лейкопении, тромбоцитопении и появление остеоалгий (боль в костях, которая наблюдается при ревматизме, болезнях крови, при острых лихорадочных состояниях). Из органов вирус может вновь выходить в кровь, вызывая развитие второй лихорадочной волны.

Симптомы и течение. Инкубационный период длится от 3 до 15 дней (чаще 5-7 дней). Заболевание обычно начинается внезапно. Лишь у отдельных больных за 6-10 ч отмечаются не сильно выраженные продромальные явления в виде разбитости и головной боли. Обычно появляются озноб, боли в спине, крестце, позвоночнике, суставах (особенно коленных). Лихорадка наблюдается у всех больных, температура тела быстро повышается до 39-40°С. Отмечаются резкая адинамия, анорексия, тошнота, головокружение, бессонница; у большинства больных - гиперемия лица, инъекция сосудов склер, гиперемия зева.По клиническому течению различают лихорадочную форму денге (классическую) и геморрагическую лихорадку денге.

Классическая лихорадка денге протекает благоприятно, хотя у отдельных больных (менее 1%) может развиваться коматозное состояние с остановкой дыхания.

Классическая лихорадка Денге (заболевает человек при первичном инфицировании):

• озноб

• боли в костях (чаще в позвоночнике)

• боли в суставах (особенно в коленных суставах)

• боли в мышцах

• повышение температуры до 39—400С (к концу 3-их суток температура резко снижается, а через 1—3 дня вновь повышается, далее опять снижается через 2—3 дня)

• анорексия (отказ от еды из-за отсутствия аппетита)

• адинамия (резкий упадок сил)

• тошнота

• головокружение

• бессонница

• покраснение и отёчность лица

• покраснение глаз

• покраснение горла

• учашение пульса в начале заболевания, а через 2—3 дня он сильно урежается

• различная зудящая сыпь (сначала сыпь появляется на туловище, затем распространяется на конечности и сохраняется 3—7 дней): петехиальная — точечные кровоизлияния, скарлатиноподобная — покраснение кожи, на фоне которого определяются пятнышки величиной с просяное зерно, уртикарная — возвышающиеся над поверхностью кожи отечные волдыри ярко-розового цвета размером от 0,5 до нескольких сантиметров, сильно зудящие.

При классической лихорадке денге характерна динамика пульса: вначале он учащен, затем со 2-3-го дня появляется брадикардия до 40 уд/мин. Наблюдается значительная лейкопения. У большинства больных увеличиваются периферические лимфатические узлы. Выраженные артралгия, миалгия и мышечная ригидность затрудняют передвижение больных. К концу 3-х суток температура тела критически падает. Ремиссия длится 1-3 дня, затем снова повышается температура тела и появляются основные симптомы болезни. Спустя 2-3 дня температура тела понижается. Общая длительность лихорадки 2-9 дней. Характерный симптом денге – экзантема (общее название сыпей на коже). Она может появиться иногда во время первой лихорадочной волны, чаще при втором повышении температуры тела. Однако у многих больных денге может протекать и без сыпи. Сыпь обильная, зудящая, сначала появляется на туловище, затем распространяется на конечности, оставляет после себя шелушение. Элементы сыпи сохраняются в течение 3-7 дней. В периоде реконвалесценции длительно (до 4-8 нед.) остаются астения, слабость, понижение аппетита, бессонница, мышечные и суставные боли.

Геморрагическая лихорадка денге (филиппинская геморрагическая лихорадка, таиландская геморрагическая лихорадка, сингапурская геморрагическая лихорадка) протекает более тяжело. Болезнь начинается внезапно, начальный период характеризуется повышением температуры тела, кашлем, анорексией, тошнотой, рвотой, болями в животе, иногда очень сильными. Начальный период длится 2-4 дня. В отличие от классической формы денге миалгии, артралгии и боли в костях возникают редко. При обследовании отмечается повышение температуры тела до 39-40°С и выше, слизистая оболочка миндалин и задней стенки глотки гиперемирована, пальпируются увеличенные лимфатические узлы, печень увеличена. В период разгара состояние больного быстро ухудшается, нарастает слабость. Для оценки тяжести процесса ВОЗ предложила клиническую классификацию геморрагической лихорадки денге. Выделяют 4 степени, которые характеризуются следующими клиническими симптомами.

Степень I. Лихорадка, симптомы общей интоксикации, появление кровоизлияний в локтевом сгибе при наложении манжетки или жгута ("проба жгута"), в крови - тромбоцитопения и сгущение крови.

Степень II. Имеются все проявления, характерные для степени I + спонтанные кровотечения (внутрикожные, из десен, желудочно-кишечные), при исследовании крови - тромбоцитопения.

Степень III. См. Степень II + сердечная недостаточность, возбуждение. Лабораторно: тромбоцитопения.

Степень IV. См. Степень III + глубокий шок (артериальное давление 0). Лабораторно - тромбоцитопения.

Степени III и IV характеризуются как шоковый синдром денге. При обследовании больного в период разгара болезни отмечается беспокойство больного, конечности у него холодные и липкие, туловище теплое. Отмечается бледность лица. Смерть чаще наступает на 4-5-й день болезни. Кровавая рвота, кома или шок являются прогностически неблагоприятными признаками. Больные, пережившие критический период болезни (период разгара), быстро начинают поправляться. Рецидивов болезни не бывает. Геморрагическая лихорадка денге чаще наблюдается у детей. Летальность при этой форме около 5%.

Критерии для диагностики шокового синдрома денге - быстрый, слабый пульс с уменьшением пульсового давления, холодная, липкая кожа, беспокойство.

Категорически запрещено употребление ацетилсалициловой кислоты (аспирина), ибупрофена, диклофенака. Данные медикаменты разрушают тромбоциты, что может привести к нежелательному кровотечению. Разрешено употребление парацетамола.

Есть 4 серотипа вируса Денге. У перенесших лихорадку людей иммунитет от заразившего типа вируса сохраняется до 2 лет, от остальных — частичный в течение 1-3 месяцев. Но распространены случаи повторного заражения и через 20 дней после первичного. Комар может являться переносчиком одновременно нескольких серотипов вируса. Наличие антител усугубляет течение болезни, поэтому повторное заражение более опасно.

Осложнения - энцефалит, менингит, психоз, полиневрит (заболевание преимущественно нервов конечностей), пневмония.

Диагноз и дифференциальный диагноз.

Диагностика геморрагической лихорадки денге основывается на критериях, разработанных ВОЗ. К ним относятся:

- лихорадка - острое начало, высокая, стойкая, продолжительностью  от 2 до 7 дней;

- геморрагические проявления, включая по меньшей мере положительную пробу жгута и любой из следующих критериев: петехии, пурпура, носовые кровотечения, кровотечения из десен, кровавая рвота или мелена;

- увеличение печени; тромбоцитопения, гемоконцентрация (увеличение количества эритроцитов в плазме, связанное с уменьшением объема плазмы).

Профилактика:

Для предотвращения заражения лихорадкой Денге рекомендуется использовать репелленты, фумигаторы, защитные сетки от комаров, плотную и чистую светлую одежду, а также не допускать наличия открытых ёмкостей с водой, в которых комары производят выплод потомства.