Механизм нарушений развития при хромосомных болезнях

Содержание.

1.Введение………………………………………………………………………......2

2.Механизм нарушений развития при хромосомных болезнях…………………5

3.Классификация хромосомных болезней………………………………………..6

4.Общая характеристика болезней………………………………………………...7

5.Синдром Шерешевского – Тернера…………………………………………..…7

6.Синдром трисомии - X………………………………………………………….11

7.Заключение………………………………………………………………………12

8.Список используемой литературы………………………………………..…... 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

Все наследственные заболевания, обусловленные наличием одного патологического гена, наследуются, в соответствии с законами Менделя. Возникновение наследственных болезней обусловлено нарушениями в процессе хранения, передачи и реализации наследственной информации. Ключевую роль наследственных факторов в возникновении патологического гена, приводящего к заболеванию, подтверждает очень высокая частота ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом.

В основе возникновения наследственных заболевании лежат мутации: преимущественно хромосомные и генные. Следовательно, выделяют хромосомные и наследственные генные болезни.

Хромосомные болезни классифицируются по типу генной или хромосомной мутации и сопутствующей индивидуальности, вовлекаемой в изменение хромосомы. В связи с этим выдерживается важный для подразделения по нозологическому принципу наследственной патологии патогенетический принцип:

1) для каждой болезни  устанавливается генетическая структура (хромосома и её сегмент), которая  определяет патологию;

2) выявляется, в чём состоит  генетическое нарушение. Оно определяется  недостатком либо избытком хромосомного  материала.

Определение хромосомных болезней по клиническим наблюдениям имеет второстепенное вспомогательное значение, поскольку она всегда затруднена из-за значительной общности нарушений физического либо умственного развития при совершенно разных хромосомных аномалиях. В каждом случае болезни необходимо определить, где произошла мутация: в гаметах родителей или же в зиготе, а также установить: является мутация возникшей заново или она унаследована от родителей, имевших её в соматических клетках до формирования гамет. Сама по себе мутация ведёт к нарушению синтеза определённого полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения фенотипа, локального, а чаще системного порядка. Клинико-цитогенетические сопоставления при хромосомных болезнях преследуют две цели: правильную диагностику болезни и выяснение роли отдельных хромосом и их сегментов в возникновении аномалий развития. Такие сопоставления помогают определить связь патологического фенотипа с изменениями хромосом.

Нарушение нормального хромосомного баланса приводит к расстройству развития организма, как единой системы. Степень отклонений в развитии организма зависит от степени хромосомных нарушений. Дисбаланс по крупным хромосомам встречается реже, чем по мелким. Полные формы хромосомных аномалий вызывают более серьёзные отклонения, нежели частичные. Недостаток генетического материала вызывает более серьёзные пороки, чем его избыток. Качественный, то есть генный состав численно или структурно изменяющихся хромосом, является важнейшим фактором тяжести и спектра нарушений в развитии организма.

Но всё же фенотипический эффект определяется не только относительным содержанием в хромосоме генетически неактивного материала, но и составом структурных генов. Об этом свидетельствует значительная разница в частоте вовлеченности индивидуальных хромосом в полный или частичный дисбаланс. Множественные врождённые пороки развития, как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней, формируется в раннем эмбриогенезе, когда только начинается гистогенез (формирование тела зародыша) и происходит органогенез (формирование органов). К моменту рождения все пороки развития уже имеются. Исключение составляют лишь те, которые связаны с формированием первичных или вторичных половых признаков в период полового созревания. Они наблюдаются при нарушениях в системе половых хромосом.

Ранее и множественное нарушение развития систем организма объясняет такую характерную черту фенокариотипических связей, как общность клинических признаков при разных хромосомных болезнях.

Задержка общего физического или умственного развития, черепно-лицевые дисморфии и аномалии других частей скелета, порока сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и других систем, различные отклонения в гормональном, иммунологическом и биохимическом статусе организма служат проявлениями различных хромосомных болезней. Они вызывают развитие какого-либо отдельного специфического порока. Зачастую хромосомное заболевание выражается в сочетании нескольких пороков.

Именно из-за всего выше изложенного, постановка диагноза по клиническим или паталого - анатомическим показателям возможна лишь для некоторых болезней и всегда нуждается в цитогенетическом подтверждении.

 

 

 

Механизм нарушений развития при хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни развиваются вследствие того, что изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону её избытка или недостатка расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития. Существенно именно несбалансированное изменение генетической информации.

Избыток хромосомного материала при триплоидии огромен, однако его увеличение пропорционально при всех составных частях. И у триплоидного живорождённого организма пороки развития выражены относительно слабо. И эти пороки, и гибель таких организмов обусловлены аномалиями формирования плаценты.

При трисомиях или моносомиях любого типа можно выделить три вида генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические: связаны с изменением содержания структурных генов, кодирующих определённые специфические белки. Выяснение таких эффектов зависит от определения локализации отдельных генов в конкретных хромосомах и их участках, а также необходимо уметь с точностью определять активность соответствующих белков или иных ферментов организма.

 

Полуспецифические: эффекты, обусловленные изменением содержания таких генов, которые содержатся в многочисленных копиях и контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, важные для её деления, миграции и других форм поведения. К этим генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков: актина, тубулина и других. Каковы фенотипические эффекты их дисбаланса сказать пока трудно. Они являются важнейшими в изучении этого вопроса на человеке.

Неспецефические: связаны с изменённым содержанием гетерохроматина в клетке. Генетическая роль гетерохроматина в конкретных понятиях действия гена изучена полностью. Однако, многочисленные наблюдения, накопленные при изучении эффектов дисбаланса по гетерохроматину на многих биологических видах, дают основание говорить о важной роли гетерохроматина для нормального протекания делений клеток и клеточного роста. Также гетерохроматин необходим для нормального формирования в онтогенезе количественных признаков, определяемых полигенно (рост, длина конечностей, размер тела).

Выяснению полуспецифических и неспецифических эффектов генного дисбаланса при хромосомных болезнях помогает изучение фенотипа на клеточном уровне. Исследования показали, что клеточные характеристики при хромосомных болезнях могут меняться. Из этого следует, что существует общий для многих трисомий “клеточный синдром”. Этот синдром как раз и включает отклонения в параметрах клеточной репродукции.

Следствием отклонений в фенотипе клетки могут стать наружные межклеточные взаимодействия, важные для нормального морфогенеза.

 Классификация  хромосомных болезней.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней.

Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением  плоидности;

2) обусловленные нарушением  числа хромосом;

3) связанные с изменением  структуры хромосом.

 

 

 

 Общая характеристика хромосомных болезней.

Для клинической картины заболеваний, связанных с аномалиями аутосом, характерны следующие проявления:

1) проявляются клинически  с первых дней жизни;

2) задержка общего физического  и психического развития;

3) черепно-лицевые аномалии, аномалии других частей скелета;

4) грубые пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой и нервной системы, отклонения в биохимическом, гормональном, иммунном статусе;

5) малая продолжительность  жизни.

Для заболеваний, связанных с аномалиями половых хромосом, характерно:

1) с рождения могут  не проявляться;

2) клиническая манифестация  в пубертатном возрасте;

3) нет грубых пороков  развития;

4) нарушается половая  дифференцировка;

5) продолжительность жизни  обычная;

6) интеллект снижен не  у всех и незначительно, но  имеется своеобразие психики.

Синдром Шерешевского – Тернера.

Синдром впервые описан Н. Шерешевским в 1925 г., а затем Г. Тернером в 1938 г. В 1959 г. Форд установил, что у больных с этим синдромом отсутствует одна Х-хромосома. Причиной является то, что в процессе оплодотворения одна из двух Х-хромосом из материнской яйцеклетки или из отцовской спермы теряется. Последними исследованиями получены данные, что у двух третей больных с синдромом Тернера нет Х-хромосомы. Болеют почти исключительно женщины. Их кариотип 45, ХО. Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Заболевание обычно выявляется в пубертатном периоде, когда у девочек отмечаются признаки полового инфантилизма. Больные низкого роста, с короткой шеей, по бокам которой отмечаются кожно-мышечные складки. Ушные раковины деформированы и низко расположены. Волосы на шее растут низко. Нередко отмечаются микрогнатия, ретрогнатия, эпикант. Грудные железы обычно отсутствуют. На их месте определяется складка жира. Соски недоразвиты, ареолы втянуты, широко расположены и не пигментированы. Наружные половые органы недоразвиты, влагалище узкое, клитор гипертрофирован, матка и яичники недоразвиты. Месячные отсутствуют или бывают однократными. Больные бесплодны. Отмечаются изменения и со стороны конечностей: вальгусное положение локтевых суставов, широкие короткие ладони, укорочение безымянного пальца, деформация мизинца. Ногти глубоко посажены и деформированы, на кончиках пальцев преобладают круговые узоры, из-за чего увеличен дельтовидный индекс и гребневый счет. Ноги укороченные, толстые. 3, 4-й и 5-й пальцы укорочены, искривлены и неправильно располагаются над стопой. На рентгенограммах трубчатых костей отмечается задержка окостенения, хотя рост таких женщин прекращается в 15 - 18 лет. Определяется увеличение медиальных мыщелков бедренных костей и уменьшение латеральных, истончение латеральных концов ключицы, слияние тел позвонков, сужение ребер, остеопороз костей, особенно метафизарных частей трубчатых костей. Нередко обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы изменения со стороны внутренних органов (атрезия аорты, стеноз легочной артерии, незаращение межжелудочковой перегородки, подковообразная почка и др.).

Частота встречаемости патологических признаков у больных с синдромом Тернера:

низкорослость (98 %);

общая диспластичность (неправильное телосложение) (92 %);

низкое расположение линии роста волос (80%);

гипоплазия сосков (78%);

гипоплазия ногтей (75%);

бочкообразная грудная клетка (75 %);

лимфатический отек кистей (70%);

ослабление слуха (70%);

укорочение шеи (63 %);

аномалии почек (60%);

высокое «готическое» нёбо (56 %);

крыловидные складки кожи в области шеи (46 %);

деформация ушных раковин (46 %);

укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46 %);

деформация локтевых суставов (36 %);

множественные пигментные родинки (35 %);

лимфостаз (24 %);

пороки сердца и крупных сосудов (22 %);

повышенное артериальное давление (17 %).

Со стороны нервной системы существенных изменений не отмечается. Интеллект этих больных страдает мало или вообще не нарушен. Умственное недоразвитие выявляется у незначительной части больных: чаще оно выражено не резко, но изредка достигает степени имбецильности.

Обычно больные трудолюбивы и благодушны. Описан своеобразный инфантилизм со склонностью к домовитости, стремлением опекать и поучать младших. У многих больных с возрастом появляются критика к своему состоянию и переживание дефекта: они становятся более замкнутыми, раздражительными, склонны к невротическим реакциям.

Возраст родителей таких детей значения не имеет; они обычно низкого роста, хотя кариотип их нормальный.

Известно, что в соматических клетках женского организма одна Х-хромосома в интерфазе не активна, она спирализована и образует половой хроматин, который обнаруживается у ядерной оболочки. В клетках мужского организма полового хроматина нет, так как у них только одна

Х-хромосома и она функционирует в интерфазе. В сегментоядерных лейкоцитах периферической крови женщин обнаруживаются палочкообразные выпячивания ядер — барабанные палочки или тельца Барра, которые трактуются как спирализованные Х-хромосомы. В крови здоровых мужчин и у женщин с синдромом Шерешевского - Тернера барабанные палочки не обнаруживаются. Таким образом, на основании обнаружения полового хроматина в клетках слизистой щеки и барабанных палочек в лейкоцитах периферической крови можно предварительно поставить диагноз синдрома Шерешевского - Тернера, но окончательно диагноз устанавливается на основании исследования кариотипа, где обнаруживается 45 хромосом (45, ХО).

Описаны случаи синдрома Шерешевского - Тернера и у мужчин с нормальным кариотипом 46, XY. Такие мужчины низкого роста, с короткой шеей, бочкообразной грудной клеткой, вальгусной установкой локтевых суставов, гипоплазией нижней челюсти, высоким небом, недоразвитием тестикул, стенозом легочной артерии и умственной отсталостью. При гистологическом исследовании гонад отмечается малое число половых клеток, поэтому эти больные, как правило, бесплодны. Несмотря на нормальный кариотип — 46, XY, у них Y-хромосома не активна и фактически генотип соответствует ХО.