Анализ региональных фармакологических особенностей гликопептидных антибиотиков и монобактамов

 
1.6 ПРОИЗВОДСТВО АНТИБИОТИКОВ (НА ПРИМЕРЕ ТЕРРАМИЦИНА)

 
  1. В колбе проращивают споры тщательно отобранных, высоко продуктивных штаммов плесневых грибков. 2. Поскольку количество выращенной в колбе плесени невелико, ее продолжают выращивать в большей емкости - малом ферментере. 3. Тем временем большой ферментер заполняют стерильной питательной средой, содержащей в нужном соотношении необходимые для роста плесени вещества. 4. Поскольку плесень для своего роста нуждается в кислороде, через ферментер пропускают стерильный воздух. 5. Содержимое малого ферментера переносится в производственный ферментер. Любые другие добавки предварительно стерилизуют, чтобы избежать загрязнения микробами, которые могут снизить выход антибиотика. 6. Когда выход антибиотика достигает максимума, содержимое ферментера поступает на вращающийся фильтр, где плесень отфильтровывается. 7. Фильтрат, содержащий террамицин, поступает в емкость, куда добавляют химические реагенты, осаждающие антибиотик. 8. Затем смесь под давлением фильтруют, отделяя частично очищенный осажденный антибиотик от примесей, остающихся в растворе. 9. Осадок террамицина подвергают дальнейшей обработке для удаления оставшихся примесей. 10. Очищенный кристаллический антибиотик центрифугируют и высушивают. 11. Теперь его можно расфасовывать и использовать.

Глава 2. Характеристика фармако—клинической  и фармако—экономической эффективности гликопептидов и монобактамов.

1. 2 Общие сведения.

Гликопептиды ванкомицин и тейкопланин – антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками – стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D–Ala –D–Ala.

Таблица 1. Спектр антибактериальной активности ванкомицина.

Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану. Тейкопланин в России не зарегистрирован, поэтому в данной статье основное внимание будет уделено ванкомицину. Из табл. 1 видно, что ванкомицин высокоактивен в отношении всех стафилококков, включая КНС и МРС. Из всех перечисленных в таблице грамположительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.

Гликопептиды  обладают способностью нарушать:

1. синтез микробной стенки за счет образования комплекса с ацил-Д-аланил- 
2. Д-аланином мукопептида;

2. структуру и функцию  цитоплазматической мембраны и

3. синтез РНК на  уровне рибосом.

Фармакологический эффект - бактерицидный.

Спектр действия. Препараты влияют на стафилококки (включая золотистый, эпидермальный, метициллинрезистентный ), стрептококки (включая Str. pyogenes, agalacticae, bovis, equinis, viridans), энтерококки (включая E. faecalis и faecium), пневмококки (включая пенициллинрезистентные), а также на коринебактерии и клостридии (включая Cl. difficile). Ванкомицин дополнительно влияет на актиномицеты. Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 дней). Перекрестная резистентность между этими препаратами и другими антибиотиками отсутствует.

Фармакокинетика : Гликопептиды вводят внутривенно капельно, очень медленно (60 минут и более), так как велика опасность массивного освобождения гистамина их тучных клеток. Внутримышечные инъекции болезненны. При приеме внутрь препараты не всасываются, биоусвояемость 0%. Связывание с белками плазмы крови для ванкомицина 55%, для тейкопланина 90%. Препараты проникают в ингибирующей концентрации в плевральную, перикардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия. Их не следует назначать беременным, так как эти антибиотики проходят через плаценту. Они экскретируются с женским молоком, поэтому необходимо прекратить кормление.

Однако гликопептиды (особенно тейкопланин) с трудом диффундируют через нормальные мозговые оболочки в цереброспинальную жидкость, но когда оболочки Время сохранения терапевтической концентрации в крови для ванкомицина около 8 часов (кратность введения - 3 (4) раза в сутки), для тейкопланина более 24 часов (кратность введения - 1 раз в сутки). Главный путь экскреции - почки за счет клубочковой фильтрации в неизмененном виде (75-90%). Период полуэлиминации из крови для ванкомицина колеблется от 4 до 6 часов, а для тейкопланина достигает 40 часов. При почечной недостаточности период полуэлиминации может увеличиваться до 7-8 дней. Необходима коррекция режима дозирования.

2. Разновидности гликопептидных антибиотиков

ВАНКОМИЦИН (ванкоцин) относится к трициклическим гликопептидным антибиотикам, получается из продуцента Nocardia orientalis. Препарат плохо всасывается при применении внутрь. Хотя имеется лекарственная форма для орального приема (показания – стафилококковый энтерит, псевдомембранозный энтероколит, вызванный C.dificulе), его вводят внутривенно. Т1/2 у лиц с нормальной функцией почек колеблется от 4 до 6 ч. За 24 ч 75% введенного препарата выделяется путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс равен 0,058, ренальный – 0,048 л/кг в час. При почечной недостаточности и у пожилых ренальный клиренс снижается и Т1/2 увеличивается до 7,5 сут; 55% препарата связываются с белками плазмы крови. После внутривенного введения в ингибированных концентрациях он накапливается в плевральной, перикардиальной, спинальной и перитонеальной жидкостях, ткани предсердия, моче. После введения 1 г через 30 мин концентрация в плазме крови достигает 60-63 мкг/мл, а через 2 ч – 23 и после 11ч – 8 мкг/мл.Концентрация в плазме крови зависит от дозы препарата и колеблется от 49 до 63 мкг/мл после медленной инфузии 500-1000 мг препарата, а через 6-12 ч она составляет в крови 8-10 мкг/мл.

Ванкомицин воздействует только на грамположительные аэробные бактерии, не влияя на грамотрицательные. Механизм антибактериального действия связан с подавлением синтеза оболочки клетки, изменением проницаемости мембраны и образования ДНК бактерий. Ванкомицин воздействует на стафилококки, включая S.aureus и S.epidermidis, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы, метициллинрезистентные штаммы. Резистентные штаммы стафилококков выявляют крайне редко. К ванкомицину высокочувствительны стрептококки, в том числе S.pyogenes, S.pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), S.viridans bovis, Enterococcus (в том числе S.faecalis), Clostridium. Ванкомицин проявляет высокую антибактериальную активность при наличии множественно-резистентных штаммов стафилококков, стрептококков, в меньшей мере S.faecalis, который, как известно, является причиной нозокомиальной инфекции. Комбинация ванкомицина с аминогликозидами усиливает эффект каждого из препаратов на S.aureus, стрептококки, энтерококки.

Применяют при тяжелой  и среднетяжелой стафилококковой  и стрептококковой инфекции, в  том числе вызванной резистентными к пенициллинам (например, MRSA), цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам и другим антибиотикам штаммами бактерий при грамположительной инфекции у больных с аллергией на бета-лактамы. К показаниям относят эндокардиты, в частности искусственного клапана сердца, пневмонии и абсцессы легкого, инфекции кожи, соединительной ткани; применяют также при дифтерийном эндокардите и псевдомембранозном энтероколите.

Американская ассоциация сердца и стоматологов рекомендует  профилактическое применение ванкомицина  при протезировании клапанов сердца и сосудов (эндокардиты обычно вызываются S.epidermidis) и при дентологических процедурах. При применении с анестетическими средствами возможно возникновение эритемы и вследствие освобождения гистамина покраснение тела, реже развиваются анафилактические реакции.

Применяют в виде медленной  инфузии в течение 60 мин у взрослых по 500 мг каждые 6 ч или по 1000 мг каждые 12 ч. Детям назначают дозы 10 мг/кг каждые 6 ч при внутривенной инфузии  в течение 30 мин. У новорожденных  и детей 1-го месяца жизни применяют начальную дозу 15 мг/кг с последующим введением каждые 12 ч, 10 мг/кг – у младенцев 1-й недели жизни и каждые 8 ч у детей старше 1 мес. Вследствие возникновения нефро- и ототоксической реакции рекомендуется динамическое наблюдение за концентрацией ванкомицина в крови. Терапевтический уровень препарата в крови – 10-20 мкг/мл. У пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста, у глубоконедоношенных детей необходимо проводить коррекцию дозы препарата и режима дозирования. Определение концентрации ванкомицина в плазме крови значительно облегчает выбор дозы. При отсутствии терапевтического мониторинга лекарства необходимо проводить выбор дозы в соответствии с клиренсом креатинина, концентрацией его в плазме крови и по номограмме.

Появление побочных и  нежелательных реакций – нейтропении, суперинфекций, тромбофлебита, развития гипотензии и анафилактического  шока при введении препарата, а также  покраснение лица и шеи (синдром  “красного человека”) – наблюдается  довольно редко. При применении больших доз могут возникнуть признаки поражения почек в виде азотемии и креатининемии, которые исчезают при прекращении введения препарата. Нефротоксичность чаще проявляется у лиц с имеющимся поражением почек или при комбинации препарата с другими нефротоксичными агентами – аминогликозидами, амфотерицином В, бацитрацином, полимиксином, колистином, цислатином.

ТЕЙКОПЛАНИН (тейкомицин А2) – гликопептидный антибиотик, близкий к ванкомицину. Тейкопланин блокирует синтез бактериальной стенки через воздействие на полимеризацию пептидогликанов. Воздействует только на грамположительные бактерии. Наивысшая активность препарата наблюдается по отношению к S.aureus, включая бета-лактамазопродуцирующие и метициллинрезистентные штаммы, S.epidermidis, S.pneumoniae, группы А, В, С, D, F, S.viridans и faecalis. По отношению к этим бактериям тейкопланин в 2-4 раза активнее ванкомицина. МПК тейкопланина для MRSA сравнима с ципрофлоксацином. В комбинации с аминогликозидами и рифампицином активность против стафилококков резко увеличивается. Он воздействует на стафилококки, находящиеся внутри нейтрофилов и макрофагов.

На S.faecalis тейкопланин  влияет лучше, чем ванкомицин или  ампициллин, и его действие усиливается  при сочетании с аминогликозидами. Он активен против клостридий. После внутримышечного введения тейкопланина в дозе 3 мг/кг в первые 8 ч пик концентрации в крови составляет 7-12 мкг/мл, но через 24 ч устанавливается на уровне 2 мкг/мл. Т1/2 – 40 ч. Через 4 сут до 45% препарата выводится с мочой. Тейкопланин хорошо проникает в серозную жидкость. Неизвестно, происходит ли метаболизм препарата в организме.

У детей с тяжелой  грамположительной инфекцией, в  том числе у новорожденных  со стафилококковой пневмонией, тейкопланин  вводят внутримышечно в дозе 10 мг/кг в сутки однократно или в начале по 10-15 мг/кг дважды в сутки, а затем по 7-9 мг/кг однократно. При таких режимах введения пиковая концентрация в крови достигала 40-70 мг/л, а средняя держалась на уровне 10-20 мг/л. Клинический и бактериологический успех лечения отмечен в 85-90% случаев. Применяют по 200 мг или по 3-6 мг/кг 1 раз в сутки при стафилококковой или стрептококковой тяжелой инфекции, в том числе бронхолегочной, включая множественно-резистентные штаммы, при непереносимости пенициллинов, а также используя показания для ванкомицина. Побочные эффекты наблюдаются в 2-4 раза реже, чем при введении ванкомицина.

КАПРЕОМИЦИН (Capreomycin). Противотуберкулезное средство, полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4 микробиологически активных компонентов, структура которых полностью не установлена. Смесь капреомицинов IA, IB, IIA и IIB имеет примерное процентное отношение 25, 67, 3 и 6%. Капреомицин — белое вещество. Растворим в воде с образованием бесцветного раствора. Практически нерастворим в большинстве органических растворителей. Применяется в форме капреомицина сульфата.

Фармакологическое действие - противотуберкулезное. Избирательно активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, локализующихся вне- и внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов; отмечается перекрестная устойчивость к канамицину, виомицину и в некоторых случаях к амикацину и неомицину.

Практически не всасывается  из ЖКТ (менее 1%). При в/м введении в дозе 1 г Сmax в плазме (20–47 мг/л) достигается через 1–2 ч. После в/в  одночасовой инфузии и дозе 1 г  Сmax составляет 30–50 мг/л. AUC при в/в  и в/м введении одинакова. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер. Не метаболизируется, экскретируется в неизмененном виде, преимущественно почками (в течение 12 ч — 50–60% дозы) путем клубочковой фильтрации и в небольших количествах — с желчью. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл. Т1/2 составляет 3–6 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функции почек Т1/2 увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.