Антигены

Эти факторы начинают синтезироваться  в первые часы. А также врожденный иммунитет обладает относительной  специфичностью в распознавании  “чужого”, способностью организовать воспаление, и возможностью “включать” в иммунный ответ факторы адаптивного  иммунитета.[4].

Какие же факторы и системы  входят в “арсенал” врожденного  иммунитета?

Это, прежде всего, Механические барьеры и физиологические факторы, которые препятствуют проникновению  инфекционных агентов в организм. К ним относится неповрежденная кожа, различные секреты, покрывающие  эпителиальные клетки и предотвращающие  контакт между разнообразными патогенами и организмом. К факторам естественной резистентности можно отнести слюну, слёзы, мочу, мокроту и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению микробов. Здесь же и слущиваются с поверхности кожи клетки эпителия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей [5].

К естественным факторам резистентности можно отнести такие физиологические  функции, как чихание, рвота, диарея, которые также способствуют элиминации патогенных агентов из организма. Сюда же следует отнести такие физиологические  факторы, как температура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот последний фактор имеет большое  значение для иммунного ответа. Например, увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспалительные процессы и снижает резистентность организма  к инфекции.

Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подавляющие  инфекцию в организме. К факторам “неспецифической” защиты с таким  действием относятся продукты жизнедеятельности сальных желез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фермент лизоцим, который содержится в различных секретах организма и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии; низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятствующих колонизации организма различными микроорганизмами.[5]

иммунитет клетка врожденный плазменный

Факторы врожденного  иммунитета

Гуморальные Клеточные

Бактерицидные субстанции; Микрофаги (нейтрофилы);

пропердин; лизоцим; макрофаги (моноциты);

система комплемента; дендритные клетки;

катионные белки; СРБ; нормальные киллеры.

пептиды малой плотности;

цитокины; интерлейкины.

рис.1.1. Факторы врожденного  иммунитета: гуморальные и клеточные.

1.1 Гуморальные факторы

Важным компонентом врожденного  иммунитета является гуморальный. К гуморальным факторам относятся различные субстанции, которые либо уже имеются в организме, либо продуцируются при проникновении в него чужеродного агента и находятся в различных жидкостях: слезы, слюна, тканевые жидкости, кровь.

Нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител.

Эти естественные антитела, связываясь с попадающим в организм микробами, способствуют активации системы комплемента и разрушению таких микробов. Известно, что стенка бактериальной клетки состоит из двух слоёв. Наружный слой содержит липополисахариды, а внутренний - пептидогликаны. Антитела и комплемент разрушают липополисахаридный слой бактериальной клетки - мишени, после чего с помощью лизоцима, который присутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой. [3.16] Большая группа гуморальных факторов относится к индуцибильным, т.е. их биосинтез происходит лишь после попадания в организм патогена. В неё входят белки острой фазы, простагландины, лейкотриены, пептиды малой плотности и цитокины. [15]

1.1.1 Система комплемента

Комплемент представляет собой систему взаимодействия плазменных белков, играющих важнейшую роль в  развитии воспаления, а также принимающих  участие в иммунных реакциях.

Различают 9 компонентов  системы комплемента, обозначаемые буквой “С” и соответствующим  номерам от С₁ до С₉.

Поскольку первый из них  состоит из 4 субъединиц, то в сумме  получается 12 белков. В сыворотке  они находятся в неактивном состоянии, в виде предшественников. Важнейшим  механизмом действия комплемента носит  ферментативный характер и происходит последовательно: при этом компонент, подвергшийся активации служит субстратом предшествующего, обладающего свойствами фермента и т.д. - “каскадная реакция”[8]

Основные реакции системы С происходит на поверхности клеточной мембраны и заканчивается лизисом клетки.

Различают 2 пути активации  С: альтернативный и классический. (рис.1.1.1.1.) При классическом активатором системы является комплекс антиген - антитело. При альтеративном активаторами являются вещества бактериальной природы: мембранные липополисахариды, эндотоксины бактерий и другие высокомолекулярные вещества. Благодаря альтернативному пути С приобретает важное значение при развитии воспаления, без участия специфических факторов иммунитета (до их выработки).

Таким образом, система комплемента  представляет собой систему, способную  к самоорганизации и опосредованию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза.[5]

Запуск альтернативного  пути активации комплемента:

В небольшой концентрации в сыворотке присутствует компонент  С₃. Продукт его расщепления С₃b образует комплекс с фактором Bb, который обозначается C₃bBb. Он обладает ферментативной активностью - является “C₃ - конвертазой“.

В первом действии она закрепляется на поверхности микроорганизма и  расщепляет большие количества C₃ на C₃ а и C₃ b. C₃ bсвязывается с микроорганизмом, что активирует расщепление С₅ на C₅a и C₅b.

Во втором действии C₃ а и C₅a способствуют высвобождению медиаторов из тучных клеток и вместе с ними вовлекают в очаг полиморфноядерные нейтрофилы и другие компоненты комплемента. C₅b ( связанный с мембраной ) последовательно связывает С₆, С_7, С_8, образуя комплекс С_9, проникающий внутрь билипидного слоя и полимеризующийся в кольцеобразную структуру - трансмембранный канал ( мембранатакующий комплекс - МАК), проницаемый для электролитов и воды, что ведет к повышению каллоидно - осмотического давления внутри клетки и её лизису.

C₃ а и C₅a с помощью медиаторов способствуют расслаблению стенок сосудов, сокращению клеток эндотелия, выходу белков плазмы, отёку. Нейтрофилы замедляют движение у стенок капилляров, проникают в отверстия между эндотелием ( диапедез ) и перемещаются по градиенту концентрации хемотаксических факторов до тех пор, пока не окажутся “лицом к лицу” с микроорганизмами, покрытыми C₃ b, связываясь с ними с помощью рецепторов C₃ b, что способствует фагоцитозу. [15]

Рис.1.1.1.1 .Пути активации  комплемента

1.1.2 Система образования кининов

Активация трех главных систем участвующих в воспалении определяет состав и динамику “действующих лиц”. Они включают систему образования  кининов, систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих клеток.

Заноза - кусочек древесины, состоящий из высокополимерных молекул  целлюлозы и представляющий собой  отрицательно заряженную чужеродную для  организма поверхность. На ней адсорбируются  так называемый фактор Хагемана - один из начальных компонентов системы свертывания крови. Этот белок, предшественник специфической протеазы, присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно заряженным поверхностям. В жидкой фазе крови он спонтанно диссоциирует на 2 фрагмента - ФХа и ФХб - с сильным преобладанием недиссоциированной формы. ФХа адсорбируется на поверхности занозы, где стабилизируются. Он обладает протеолитической активностью, субстратом которой является сам ФХ и другой белок - прекаллекреин, также являющийся предшественником протеазы. [16] Прекаллекреин, отщепляясь под действием ФХа фрагмент, превращается в протеазу каллекреин.

Каллекреин резко усиливает образование ФХа из ФХ и одновременно действует на новый субстрат, так называемый высокомолекулярный белок. Этот белок под действием каллекреина отщепляет короткий пептид - брадикинин, который состоит из 9 остатков аминокислот и является одним из главных медиаторов воспаления. Брадикинин действует на эндотелий сосудов, вызывая “размыкание” краёв клеток сосудистого эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления.[15,16]

Таким образом, данная система, во-первых, обнаруживает чужеродное тело и делает это по его отрицательно заряженной поверхности. Поверхности  же собственных клеток устроены так, что они не адсорбируют ФХа, не стабилизируют его и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь событий. Это самый простой и примитивный способ отличать “своё” от “не своего”, используемый организмом в естественном иммунитете. Вторая особенность системы образования кининов - ряд каскадных усилений начальной реакции. Каскадное усиление определяется ферментативными звеньями реакции, резко усиливающими эффект первичных взаимодействий. В рассмотренной цепи реакций таких каскадных усилений три. Первое - при адсорбции ФХа на поверхности и образовании положительной обратной связи ФХа >ФХ>ФХа+ФХб; второе - при образовании каллекреина, энзиматически действующего на ФХ с образованием ФХа, который, в свою очередь, ведет к образованию каллекреина; и третье - при ферментативном действии каллекреина на предшественник брадикинина. Таким образом, “точечная” начальная реакция на чужеродной поверхности порождает макроскопические, видимые простым глазом физиологические изменения в формирующемся очаге воспаления. Активированный ФХ индуцирует и систему свертывания крови, что способствует изоляции очага воспаления.[1,15]

1.1.3 Эйкозаноиды

Эйкозаноиды - метаболиты арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь освобождается из мембранных фосфолипидов в ходе липолиза под действием фосфолипаз. Одни эйкозаноиды являются продуктами циклооксигеназного пути: простагландины, простациклин и тромбоксан, другие - продуктами липоксигеназного пути: лейкотриены.

Эйкозаноиды принадлежат к классу аутокринных или паракринных факторов. Они усиливают или ослабляют действие других агонистов, т.е. их относят к третьим посредникам, к короткоживущим интермедиатам.

1.1.3.1 Простагландины

Поскольку фосфолипиды всех клеточных мембран содержат арахидоновую кислоту, то и все клетки организма потенциально могут быть источником простагландинов, и они могут проявлять активность в самых разных системах. Действие ПГ проявляется чаще в тех гормоночувствительных клетках, где вторым посредником служит цАМФ: влияют на уровень цАМФ путем изменения активности аденилатциклазы. Следует подчеркнуть многофункциональность биологических эффектов ПГ - ов, причём простагландины групп Е и Г оказывают противоположное действие.[13]

Таблица1.1.3.1.1. Основные эффекты простагландинов

Процесс	Ткань	Эффект
Сокращение или расслабление гл. мускулатуры	Легкие; матка; ЖКТ; Кровеносные сосуды	Расширение бронхов Сокращение Вазодилятация
Стероидогенез	Кора надпочечников	Стимуляция
Секреция и биосинтез  тириоидных гормонов	Щитовидная железа	Имитация эффекта ТТГ
Транспорт солей и воды	Почка	Повышение клиренса своб. Воды
Свертывание крови	Тромбоциты	Торможение или усиление агрегации
Секреция кислоты	Слизистая желудка	Торможение
Липолиз	Адипоциты	Торможение

Простациклин и тромбоксан обладают прямо противоположным действием на два принципиально важных процесса: простациклин расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки и тормозит агрегацию тромбоцитов; тромбоксан, наоборот, сокращает гладкую мускулатуру сосудов и способствует агрегации тромбоцитов. Одним из основных достижений в изучении простагландинов является установление факта, что они - важнейший компонент развития воспалительного процесса.

1.1.3.2 Лейкотриены

Эйкозаноиды, биосинтез которых идет по липоксигеназному пути из арахидоновой кислоты. Три лейкотриена: ЛТС_4, ЛТД₄ и ЛТЕ₄ в совокупности являются МРВ-А ( медленно реагирующим веществом, А-анафилаксии). Они секретируются тучными клетками, принимающими участие в реакциях гиперчувствительности. Эффект компонентов МРВ-А в 4000 раз сильнее, чем гистамина в отношении стимуляции гладкой мускулатуры трахеи и бронхов. Эти компоненты действуют и на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не столь сильно. Они также действуют и на гладкую мускулатуру артерий. Как и гистамин, компоненты МРВ-А увеличивают проницаемость сосудов.[13]

1.1.4 С -реактивный белок (СРБ)

Очень чувствительный элемент  крови, быстрее других реагирующий  на повреждение тканей. Наличие реактивного  белка в сыворотке крови - признак  воспалительного процесса, травмы, проникновения в организм чужеродных микроорганизмов - бактерий, паразитов, грибов. С - реактивный белок стимулирует  защитные реакции, активирует иммунитет.