Антигены

Содержание СРБ в сыворотке  крови - до 0,5 мг/л считается нормой. Уже через 4-6 часов после того, как в организм проникает инфекция, развивается воспалительный процесс, который может сопровождаться опухолями, уровень СРБ начинает быстро расти. Чем острее воспалительный процесс, активнее заболевание, тем выше СРБ  в сыворотке крови. Когда заболевание  в хронической форме переходит  в фазу, то содержание СРБ в крови  практически не обнаруживается. Как  наступает обострение, СРБ снова  начинает расти.

1.1.5 Пептиды малой плотности

Пептиды малой плотности (ПМП) - относятся к новому классу регуляторных молекул, являющиеся катионными белками, открытыми в середине 80-х  годов R.Lehrer и В.Н. Кокряковым.

ПМП обладают широким спектром прямой противомикробной активацией, в частности подавляют рост грамположительных  и грамотрицательных бактерий, грибов, некоторых вирусов. В настоящее  время известны два больших класса ПМП человека: дефензины и кателецидины. Они действуют как эндогенные антибиотики и участвуют в передаче сигналов клеткам, вовлечения в процесс иммунной защиты. В основном эти белки синтезируются эпителиальными клетками покровных тканей и активированы. Недавно получены данные о том, что кателицидин LL-37 обладает прямым действием на вирус осповакцины.[7,13]

1.1.6 Лизоцим

Содержится в сыворотке, крови, слюне, слезах и других тканевых жидкостей человека. По биологической  природе - это полипептид, по функциям фермент. Лизоцим действует энзиматически на клеточную стенку бактерий, расщепляя находящиеся в её составе пептидогликана и мурамовой кислоту.[4,11]

1.1.7 Пропердин

Пропердин или фактор Р-белок, содержащийся в сыворотке крови. Система пропердина состоит из самого фактора Р и 3-х дополнительных белков (А,В,0).

Все они принимают участие  в активации комплемента - в расщеплении  С₃ компонента, который в свою очередь обладает выраженными антимикробными свойствами, стимулятором фагоцитоза. Все эти субстанции имеются в организме и не нужно времени на их образование.[4]

1.1.8 Цитокины

Под термином “цитокины” объединяются так называемые ростовые факторы, которые  регулируют пролиферацию, дифференцировку  и функцию клеток крови, в том  числе и клеток иммунной системы. Это обширный класс биохимических  веществ, продуцируемый большинством свободных клеток крови, для общения  друг с другом, через поверхностные  рецепторы на их мембранах. Цитокины оказывают аутокринное и паракринное воздействие.

Для осуществления своей  функции цитокины связываются со специфическими рецепторами, имеющиеся  в норме или появляющимися  при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою очередь, “самостоятельно” регулируя экспрессию того или иного рецептора на своей мембране, обладает способностью контролировать действие цитокинов.

Одна часть цитокинов  обладает плюрипотентным действием, т.е. действует на различные клетки-мишени, другая - оказывает специфическое  воздействие на определенные клеточные  линии. Влияние цитокинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней  подчиняется определенной последовательности; немалованым также является концентрация и комбинация действующих цитокинов.

Говоря об особенностях цитокинов  нужно учитывать следующее:

ь Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток;

ь Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;

ь Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;

ь Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функцию у конкретного взятого типа клеток.

Цитокины можно разделить  на несколько “семейств”: интерлейкины, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформирующие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др. [5,16]

Интерфероны - белки, продуцируемые вирусинфицированными клетками и защищают другие клетки данной области от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной клетке интерфероны индуцируют у клеток - соседей продукцию антивирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной м-РНК, подавляя таким образом репликацию вируса.

б-интерферон - секретируется  лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами;

в-интерферон - секретируется  фибробластами и продуцируется  под влиянием вирусов или синтетических  полинуклеотидов;

?-интерферон (иммунный), который  секретируется Т-лимфоцитами (хелперами  1-го типа) после стимуляции специфическим  антигеном.

Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цитотоксическую  активность естественных киллерных клеток.[15]

Регуляторы воспаления:

a) На первых этапах они продуцируются эпителием покровных тканей и слизистых, тканевыми макрофагами. К ним относятся ФНО-б, ИФН-б и в, ИЛ-1,6,8,12 и ГМКФ;

b) На более поздних этапах они продуцируются зрелыми иммунными Т-лимфоцитами. К ним относятся ИФН-? ( активатор макрофагов и НК), ИЛ-5 (активатор эозинофилов), ИЛ-9 (активатор тучных клеток), ИЛ-12 (активатор ЦТЛ и НК) и ИЛ-10(ингибитор активности макрофагов). Могут оказывать как провоспалительный так и противовоспалительный эффект;[15]

Хемокины относятся к провоспалительным - они привлекают в очаг воспаления лейкоциты и лимфоциты из циркулирующей крови. Хемокины обладают способностью связываться с молекулами межклеточного матрикса с одной стороны и обратимо связывать свои молекулы - лиганды, находящиеся на клетке - мишени, с другой стороны. Таким образом, они диффундируют от клетки продуцента по межклеточному матриксу, при этом создается градиент его концентрации, нарастающий по мере приближения к месту продукции хемокина, нужная клетка “прыгает” по молекулам хемокина, фиксированным на матриксе, как с кочки на кочку.

Итак, цитокины - это большое  семейство пептидов низкомолекулярной  массы, обладающих гормоноподобным действием, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной нервной и эндокринной систем.[15]

2. Клеточные факторы

Следующим компонентом врожденного  иммунитета является клеточный, который  включает мононуклеарные фагоциты (моноциты, тканевые макрофаги), гранулоциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые или тучные клетки), а также киллерные клетки-естественные ( ЕК-клетки), просто киллеры[K^- ] и лимфоинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).

2.1 Моноциты/ Макрофаги

В 1839 г. R.Ebert и H.Florey обнаружили, что моноциты из кровяного русла мигрируют в ткани, где превращаются в макрофаги. Провоспалительные, метаболические и инфекционные стимулы существенно усиливают миграцию моноцитов из кровотока. В тканях и органах моноциты превращаются не только в макрофаги, но и в дендритные клетки. Первоначально макрофаги были отнесены к клеткам ретикулоэндотелиальной системы. Но из-за трудности различия между « истинными» синусоидальными эндотелиальными клетками и макрофагами, выстилающими синусы, возникло понятие о моноцитарно- макрофагальной системе, включающей костномозговые предшественники, моноциты и гетерогенную популяцию макрофагов.[19]

Развитие моноцитов начинается в костном мозге, где последовательно  в течение 2-3 дней из стволовых клеток развиваются клетки, образующие гранулоцитарно-макрофагальные колонии, монобласты, промоноциты и моноциты. В сутки из костного мозга в кровяное русло поступают 5 на 10⁸ моноцитов. Моноциты циркулируют в кровяном русле примерно 18 ч. С помощью комплекса механизмов, в котором принимают участие цитокины и адгезивные молекулы, они проникают в различные органы и ткани.[9] Под влиянием внеклеточного матрикса, поверхностных молекул окружающих клеток и их продуктов моноциты дифференцируются в различные типы резидентных макрофагов: клетки Купфера в печени, тканевые макрофаги соединительной ткани, остеокласты костной ткани, микроглия нервной ткани, макрофагальноподобные А-клетки синовиальной оболочки. Макрофаги располагаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного, дыхательного и урогенитального трактов, в интерстициальной ткани сердца, почек, поджелудочной железы, в серозных полостях. Главная функция тканевых макрофагов заключается в контроле за гомеостазом организма. Макрофаги осуществляют освобождение тканей и организма от клеточного дебриса, избыточных и вредных продуктов метаболизма и апоптопических клеток. Эту функцию макрофаги осуществляют «тихо», без синтеза провоспалительных цитокинов, развития воспалительных реакций и соответственно без повреждения окружающих тканей. Очистительная функция макрофагов важна на всех этапах существования многоклеточного организма, но особенно она важна в эмбриогенезе.[9]

На поверхности макрофагов экспрессируется большое количество рецепторов, с помощью которых эти клетки выполняют свои основные биологические функции. Выделяют 3 основные группы рецепторов макрофагов:

v фагоцитарные рецепторы,  распознающие неопсонизированные микробы и их структуры;

v фагоцитарные рецепторы,  распознающие опсонизированные микробы и их структуры;

v нефагоцитарные, сенсорные поверхностные TLR- рецепторы, распознающие бактерии, грибы и вирусы.

Выделяют следующие виды активации макрофагов:

активацию макрофагов при  развитии врожденного ответа, гуморальную, классическую и альтернативную активацию. Полноценная классическая активация  достигается только при совместном действии на макрофаги IFN-y и TNF-a. Эта  активация является главным событием в развитии клеточного иммунного  ответа и главным фактором защиты организма от внутриклеточных патогенов.[9]

2.2 Нейтрофильные гранулоциты, (НГ)

Основную массу лейкоцитов составляют нейтрофильные гранулоциты. Зрелые клетки этого ряда-сегментоядерные нейтрофильные гранулоциты- подвижные, высокодифференцированные и высокоспециализованные клетки крови, которые тонко реагируют на функциональные и органические изменения в организме, выполняя фагоцитарную и бактерицидную функции.

В физиологических условиях нейтрофильные гранулоциты в кровяном русле распределяются на две приблизительно равные части- пристеночный ( маргинальный) пул и центральный, находящийся в центре кровотока. При эмоциональном напряжении, после приема пищи, введения ряда гормонов ( катехоламинов, глюкортикостероидов и т.д.) происходит перераспределительный лейкоцитоз, т.е. лейкоциты из маргинального русла поступают в центральный.[10,11]

Продолжительность жизни  нейтрофильных гранулоцитов в среднем 14 дней, их них 5-6 дней они созревают и задерживаются в синусах костного мозга, от 30 до двух дней циркулируют в периферической крови,6-7 дней находятся в тканях, откуда они уже не возвращаются в кровяное русло.

Важнейшие функции нейтрофильных гранулоцитов - способность к фагоцитозу и выработке ряда ферментов, оказывающих бактерицидное действие, а также их способность проходить через базальные мембраны между клетками и перемещаться по основному веществу соединительной ткани. Как фагоцитоз, так и движение гранулоцитов - активные процессы, сопряжённые с энергетическими затратами, которые обеспечиваются благодаря запасам гликогена в организме и наличию гликолитических ферментов в этих клетках. Фагоцитоз НГ является их специфической функцией и осуществляется лишь при созревании клеток. При инволюции зрелых НГ способность к фагоцитозу почти исчезает. НГ обладают высокой метаболической активностью. Их специфическая зернистость содержит около 35 различных ферментов, способных разрушать основные классы биологических соединений. Вещества, выделяемые гранулоцитами в процессе жизнедеятельности или при разрушении, обладают широким спектром действия. Некоторые из них усиливают метаболическую и двигательную активность клеток, улучшают регенеративные процессы в тканях.

Биологическое значение НГ заключается в том, что они  доставляют в очаг воспаления большое  количество разнообразных протеолитических ферментов, играющих важную роль в процессе рассасывания некротических тканей. Исследования последних лет показали, что гранулоциты могут также  выделять в кровь вещества, обладающие бактериальными и антитоксическими свойствами, а также пирогенные вещества, вызывающие лихорадку, и вещества, поддерживающие воспалительный процесс.[10,12]

2.3 Дендритные клетки

Дендритные клетки занимают особое место среди клеток врожденного  иммунитета. Задача дендритных клеток заключается в индукции и регуляции  адаптивного иммунного ответа против микробных и опухолевых антигенов. Для распознавания и поглощения чужеродных антигенов дендритные клетки используют паттерн-распознающие рецепторы. Для индукции адаптивного иммунного  ответа ДК располагают набором антиген  представляющих молекул, костимуляторных молекул и цитокинов, обеспечивающих активацию CD₄⁺ и CD₈⁺ Т-клеток. ДК-наиболее мощные антигенпредставляющие клетки (АПК) в организме, и только они способны эффективно активировать наивные Т-клетки, т.е. индуцировать первичный адаптивный ответ. Т.о., ДК играют роль связующего звена между врожденной и адаптивной иммунной системой: распознавая ограниченное количество антигенов с помощью небольшого набора рецепторов врожденной иммунной системы, они индуцируют адаптивный иммунный ответ, способный распознать и элиминировать практически любой антиген.

ДК получили свое название по характерной отростчатой морфологии в тканях ( греч. Dendron- дерево). Как и другие лейкоциты, развиваются из стволовой кроветворной клетки. Незрелые ДК располагаются в местах возможной антигенной инвазии: в эпидермисе, дерме, эпителии дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, в интерстиции паренхиматозных органов, а также в лимфатических узлах и в маргинальных зернах селезенки.[8]

ДК поглощают антигены следующими способами:

Ш Путем фагоцитоза опсонизированных и неопсонизированных корпускулярных антигенов (бактерий, вирусов);

Ш Путем поглощения опсонизированных растворимых молекул с помощью рецепторопосредованного захвата;

Ш Путем макропиноцитоза.

Четвертый способ, применимый только к вирусам,- это вирусная инфекция.

С учетом особенностей морфологии, поверхностного фенотипа и путей  дифференцировки у человека выделяют три независимых подтипа ДК: миелоидные, плазмацитоидные ДК и КЛ. Незрелые миелоидные ДК заселяют дерму, подслизистую клетчатку полых органов и интерстиций паренхиматозных органов, а также вторичные миелоидные органы. Зрелые миелоидные ДК мигрируют в Т - клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, где принимают участие в формировании пула интердигитирующих ДК.