Бесплодие

Актуальность  проблемы. Успехи в области молекулярной медицины последних десятилетий позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам.       Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнении беременности, как невынашивание, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, задержка внутриутробного развития плода, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (Макацария А. Д., 2004; Preston F. Е„ 1999; Brenner В., 1999).

     Тромбофилии до сих пор остаются одной из актуальных проблем в акушерской практике.Последнее десятилетие ХХ в. ознаменовалось открытием большого количества генетически обусловленных и приобретенных тромбофилий, которые многократно повышают риск развития тромбозов и тромбоэмболий во время беременности.

Понятие тромбофилии.

К тромбофилиям относят нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии. В настоящее время выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных, симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу. 
Дифференциация этих форм патологии принципиально важна, поскольку разные виды тромбофилий, несмотря на подчас очень сходные клинические проявления, требуют применения совершенно разных методов профилактики и лечения, а в последние годы и разных способов полной эрадикации пациентов.  
Последние годы ознаменовались существенным методическим перевооружением клинической гемостазиологии и расшифровкой механизмов многих тромбофилий, в том числе и недавно выявленных. В свою очередь, опыт клинического обследования подобных больных указывает на необходимость разграничения простых и комбинированных вариантов этих видов патологии. Первые из них характеризуются одним маркерным нарушением в системе гемостаза, тогда как вторые - комбинацией нескольких первичных нарушений, в связи с чем именно такие комбинированные формы характеризуются в большинстве случаев наибольшей тромбоопасностью. Наличие таких форм делает необходимым во всех случаях проводить развернутое выявление всех возможных тромбофилических сдвигов, а не довольствоваться констатацией лишь одного выявленного сдвига.

Принципы диагностики  тромбофилий

Изложенное позволяет  рекомендовать двухэтапную диагностику  тромбофилий: выполнение на первом этапе  простых скрининговых и глобальных тестов, позволяющих обнаруживать патологию  в том или ином звене системы  гемостаза, а затем, на втором этапе - проводить дополнительные уточняющие, дифференцирующие и конкретизирующие определения. 
Совершенно очевидно, что диагностика тромбофилий должна базироваться на этиопатогенетической их классификации. С этой целью может быть использована ранее предложенная одним из нас и одобренная Президиумом РАМН в 1996 г. номенклатура этих видов патологии (Пробл. гематол. и перел. крови, 1996, № 3, с. 5-15), которая в настоящее время должна быть дополнена рядом вновь открытых видов этой патологии, а их распознавание новыми скрининговыми и подтверждающими методиками. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что термин "тромбофилия" не должен заменяться, как это еще часто делается, термином "гиперкоагуляционное состояние", поскольку многие виды тромбофилии характеризуются не повышением свертываемости крови, а ее снижением (при дисфибриногенемиях, дефиците фактора XII, антифосфолипидном синдроме и др.), либо нарушениями не в гемокоагуляции, а в других звеньях системы гемостаза.

Диагностика разных форм тромбофилий 

Первый этап диагностики  тромбофилий должен включать, на наш  взгляд, выделение следующих ведущих  тромбогенных нарушений и видов  этой патологии: 
 
1. Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него);  
Первый этап распознавания (cкрининг): измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток крови и гематокрита.  
 
2. Формы обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда;  
Первый этап распознавания (cкрининг): подсчет количества тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз АДФ и ристомицина.  
 
3. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S, антитромбина III, TFPI;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение активности антитромбина III, скрининг нарушений в системе протеина С.  
 
4. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови - аномалией фактора Vа и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями;  
Первый этап распознавания (cкрининг): скрининг нарушений в системе протеина С; тромбиновое и анцистроновое (рептилазовое) время свертывания, определение времени лизиса фибрина 
 
5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза - дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, XIIа-калликреин зависимого фибринолиза, манжеточная проба;  
 
6. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII.

Наряду с указанными выше "примитивными" тромбофилиями  имеется большое число форм, преимущественно  приобретенных, характеризующихся  сложными нарушениями в разных звеньях  системы гемостаза. К ним относятся  следующие группы тромбофилий:  
 
7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение волчаночного антикоагулянта.  
 
8. Паранеопластические формы (синдром Труссо и др.);  
 
9. Метаболические формы - диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.;  
 
10. Ятрогенные (в т.ч. медикаментозные) формы - при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой и др.  
 
При всех формах - определение количества в плазме растворимого фибрина (РФМК) как показатель интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.

Тромбофилии при  беременности.

Акушерские осложнения, обусловленные  нарушениями в системе гемостаза, связаны с дисфункцией эндотелия  и с артериальной гипертензией (АГ). У беременных с АГ во всех триместрах беременности достоверно чаще выявляют тромбогенные сдвиги (гиперагрегация, гиперкоагуляция, замедление фибринолиза), а также признаки дисфункции эндотелия (снижение уровня нитритов и нитратов, повышение количественной активности фактора фон Виллебранда) во ІІ триместре беременности.

В настоящее время не возникает  сомнений, что тромбозы являются одной  из основных причин смертельных исходов  в мире. Многие исследователи указывают, что на каждые 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений. До 50% венозных тромбозов возникают у пациенток до 40 лет, и, как правило, они ассоциируются с беременностью. Некоторые авторы отмечают, что риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у беременных в 4-10 раз выше, нежели у небеременных женщин того же возраста. При этом риск повышается с началом беременности и становится максимальным в послеродовом периоде .

   Возможно, это связано с тем, что все классические компоненты триады Вирхова присутствуют даже при не осложненном течении беременности и родов. Скорость кровотока в сосудах нижних конечностей снижается практически на 50%, происходят изменения в системе гемостаза (которые прежде всего проявляются в склонности к гиперкоагуляции), а также повреждение эндотелия сосудистой стенки .

Исследования  ученных по выявлению причины  нарушений гемостаза у беременных.

Факторами, оказывающими независимое  влияние на совокупный неблагоприятный  исход, являются: наличие АГ, преждевременные  роды в анамнезе и повышенный уровень  фибриногена во II триместре беременности . Ряд авторов считает, что в 35-42% случаев антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной не только таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, преэклампсия, но и рецидивирующих тромбозов различной локализации .

   Однако АФС является далеко не единственной причиной нарушений гемостаза, провоцирующих акушерские осложнения. Многие исследователи отмечают, что в связи с открытием ряда генетически обусловленных дефектов гемостаза (мутации G1691A фактора V Лейдена в гене фактора V свертывающей системы крови и G20210A в гене протромбина) стало возможным объяснение ранее непонятных случаев тромботических осложнений.

   Н.В. Путилова в своей публикации останавливается на том, что наличие у пациента мутаций генов системы гемостаза приводит к формированию наследственной тромбофилии и обусловливает предрасположенность к развитию тромбозов .             Подобное состояние может долгое время (иногда в течение всей жизни) не осложняться тромботическими проявлениями. Вместе с тем в результате воздействия «провоцирующих» факторов, одним из которых является беременность, риск развития тромбоза у этой категории пациенток существенно возрастает. На сегодняшний день хорошо изучены адаптивные изменения гемостаза при физиологическом течении беременности, обеспечивающие предотвращение избыточной кровопотери в родах, которые наиболее выражены в ІІІ триместре беременности. В этот период времени происходит повышение содержания VII, X, VIII, V факторов, фибриногена, фактора Виллебранда. A.M. Cumming et al. сообщают, что наряду с активацией коагулятивного потенциала характерно ингибирование антикоагулянтной системы крови. Это проявляется в повышении резистентности к активированному протеину С и снижении активности протеина S . В результате этого во ІІ и ІІІ триместрах беременности наблюдается незначительная активация внутрисосудистого свертывания крови.

     Результаты научных исследований подтверждают наличие генетической предрасположенности к тромбообразованию – наследственной тромбофилии, что объясняет развитие тромбозов, в т.ч. и тромбообразование в сосудах маточно-плацентарного кровеносного русла. Однако в то же время, как указывают Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, полиморфизм генов, детерминирующих тромбофилии, обнаруживают и у здоровых пациенток, соматический и акушерский анамнез которых не отягощен . Это подтверждается данными P. Clarc et al., которые провели исследование с участием 4000 беременных и не обнаружили связи между наличием мутации гена фактора V Лейдена и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности, такими как гестоз и задержка внутриутробного развития плода .  F.E. Preston et al. в ретроспективном исследовании случай-контроль, в которое были включены пациентки из семей с наследственной тромбофилией и тромбозами, установили значительное повышение риска мертворождения у носительниц наиболее тяжелых форм тромбофилии (мутации таких генов, как фактора V Лейдена, протромбина , MTHFR 677C/T, наличие комбинированных дефектов или дефицита антитромбина ІІІ) [11]. E. Pey et al. в своем метаанализе также указывают на связь двух и более эпизодов потери беременности с фактом носительства мутации гена фактора V Лейдена. Гомозиготность по полиморфизму гена MTHFR 677Т не рассматривается в качестве фактора риска.      В то же время R.P. Murphy et al., которые провели исследование с участием 3020 пациенток, не выявили повышения частоты невынашивания беременности во ІІ триместре, гестоза и задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации гена фактора V Лейдена .

Как указывают L.A. Creer et al., неоднозначность  результатов наводит на мысль: чтобы оценить степень риска развития осложнений беременности при тромбофилии, информации только о генетических особенностях пробанда недостаточно. Риск, по всей видимости, может быть адекватно оценен только с учетом фенотипических проявлений генетических дефектов, которые проявляются клиническими симптомами тромбофилии и могут быть выявлены при коагулогическом исследовании .

Это также подтверждается и результатами работы R. Rai et al., которые  при исследовании 1000 пациенток выявили  более выраженную связь привычного невынашивания беременности с приобретенной  резистентностью к протеину С, нежели с наличием мутации гена фактора V Лейдена.

    Огромный опыт в этом вопросе имеют российские ученые ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, которые занимаются проблемами тромбофилии более 12 лет. Ежегодно проводится 1500 исследований тромбофилических полиморфизмов, более 20 000 гемостазиологических исследований. Впервые в России именно в этом институте для изучения тромбофилических полиморфизмов применен метод биочипирования. Результаты исследований показывают высокий риск развития тромбогеморрагических и акушерских осложнений, что требует проведения скрининга для определения наследственной тромбофилии .

Факторы риска  тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в акушерстве и гинекологии P.G. Lindqvist et al. подразделяют на четыре уровня:

• 1-й уровень (5-кратное повышение риска) – гетерозиготная мутация гена фактора V Лейдена; гетерозиготная мутация гена протромбина; избыточная масса тела; кесарево сечение; тромбозы у родственников в возрасте до 60 лет; возраст женщины старше 40 лет; преэклампсия/гестоз; отслойка плаценты;
• 2-й уровень (25-кратное повышение риска) – дефицит протеинов S и С; длительная иммобилизация (постельный режим); синдром гиперстимуляции яичников; волчаночный антикоагулянт; кардиолипиновые антитела;
• 3-й уровень (125-кратное повышение риска) – гомозиготная мутация гена протромбина;
• 4-й уровень:
• высокий риск (10% абсолютный риск ТЭО во время беременности) – наличие эпизода ТЭО в анамнезе; АФС без наличия ТЭО в анамнезе;
• очень высокий риск (15% абсолютный риск ТЭО) – механические протезы клапанов сердца; длительный прием варфарина; дефицит антитромбина III, повторные тромбозы; АФС и ТЭО в анамнезе.

Длительная общая анестезия  и иммобилизация могут привести к тромбообразованию в глубоких венах нижних конечностей . По данным L.A. Creer, вероятность возникновения ТЭО после кесарева сечения примерно в три раза выше, чем после естественных родов. А.В. Мурашко считает, что именно оперативное родоразрешение путем кесарева сечения представляет наибольшую угрозу в отношении возникновения ТЭО.

Степень вовлеченности венозной системы зависит от других факторов триады Вирхова: повреждения венозной стенки, изменения нормального тока крови и гиперкоагуляции. Венозный стаз может являться последствием иммобилизации, тогда как гиперкоагуляция –  результатом повреждения тканей, воспаления или наличия злокачественного новообразования, а также беременности.

 Было проведено обследование на тромбофилию тех пациенток, у которых в анамнезе отмечались акушерские осложнения, привычное невынашивание беременности, гестозы, плацентарная недостаточность, антенатальная смерть плода, ранняя неонатальная смерть плода в первые 7 сут после родов, а также наличие отягощенного анамнеза, ТЭО в родословной (особенно в период беременности) у тех женщин, которые только планируют беременность. В исследование не включали пациенток с сахарным диабетом и заболеваниями печени.

Всего было обследовано 139 женщин в возрасте от 19 до 40 лет. В группу с привычным невынашиванием беременности вошли 79 участниц, в группу с тромбофилическими  осложнениями в анамнезе – 60.