Бесплодие

Число репродуктивных потерь составило от 3 до 9. Согласно данным анамнеза, одна потеря плода на сроке 6-7 нед и более имелась у 71 (89,8%) пациентки. По результатам гистологического иследования, антенатальная гибель плода отмечалась в пяти случаях  на сроках 31; 35; 37 нед, в двух случаях  на 39-й неделе и была обусловлена  декомпенсацией хронической плацентарной недостаточности. Преэклампсия в анамнезе (согласно медицинской документации) наблюдалась у 11 (13,9%) пациенток, преждевременная  отслойка нормально расположенной  плаценты – у 7 (8,8%), синдром задержки роста плода – у 9 (11,3%).

 Ранняя неонатальная смерть отмечалась в 6 (7,5%) случаях. У 9 женщин в родословной наблюдались тромботические осложнения. Характерно, что в одном случае двоюродный брат пациентки по материнской линии скоропостижно скончался в возрасте 43 лет. Со слов женщины, причиной смерти явился тромбоз. У двоюродной сестры по материнской линии еще одной из пациенток внезапная смерть наступила в возрасте 32 лет. К сожалению, женщина не помнила посмертного диагноза, но утверждает о сердечной патологии у умершей родственницы. Внезапная смерть от тромбоэмболии имела место также у двоюродного брата (по материнской линии). У пациентки П., 27 лет, обратившейся в наш центр по поводу бесплодного брака, родная сестра умерла во время операции кесарева сечения от ТЭО. В оставшихся 6 случаях среди родственников второй и третьей степени родства также наблюдалась скоропостижная смерть от сердечных заболеваний.

  Гинекологическая характеристика в обеих группах (у всех 139 пациенток) была следующей. Менархе варьировало в возрасте от 12 до 16 лет. В основном наблюдался нормальный менструальный цикл, за исключением 9 пациенток, у которых имелись олигоменорея и альгоменорея. Синдром поликистозных яичников диагностировали у 8 (5,7%) женщин, хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии – у 17 (12,2%), седловидную матку – у 3 (2,1%) пациенток.

Отмечалось большое число  лиц с избыточной массой тела и  ожирением – 19 (13,6%). Варикозное расширение вен нижних конечностей наблюдалось  у 29 (20,8%) женщин. Отягощенная наследственность по АГ у родственников первой и  второй степени родства обнаружена у 22 (15,8%) пациенток.

Комбинированные оральные контрацептивы, которые могут являться фактором тромботического риска, использовали 37 (26,6%) женщин.

Из экстрагенитальных  заболеваний наиболее часто отмечалась патология системы кровообращения – у 52 (42,4%) пациенток, при этом хроническая  АГ имелась у 17 (12,2%). На втором месте  по встречаемости были патология  эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ  – у 47 (33,8%) женщин. Заболевания мочевыделительной  системы наблюдались у 16 (11,5%) обследуемых. С минимальной частотой отмечались заболевания органов пищеварения  – у 9 (6,4%) женщин.

Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли методом аллель-специфической  полимеразной цепной реакции (АР-РСR) с  помощью наборов GenePak Factor Leiden PCR test и GenePak Prothrombin PCR test (Россия) с последующей  электрофоретической детекцией. Оно  заключалось в определении полиморфизмов  генов F2 (по мутации G20210А) и F5 (по мутации G1691А) системы свертывания крови. В первой группе из 79 женщин наличие  мутаций в генах F2 или F5 было выявлено у 11 (13,9%) пациенток: у 8,2% – точечная замена в гене F2 и у 5,7% – в гене F5. Во второй группе у 5,7% женщин обнаружены мутации гена F5. Учитывая, что средняя  популяционная частота этих мутаций  составляет 2-3%, выявленные результаты свидетельствуют о значимости мультигенной этиологии тромбофилии в реализации осложнений во время беременности.

Тромбофилические причины невынашивания  беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов. К последним относятся: беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические  состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически  обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
• Мутация гена протромбина G20210А
• Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование  для выявления редких причин тромбофилий  необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии, НЕLLР-синдром

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология  
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный  дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности  образца плазмы ингибировать известное  количество тромбина или фактора  Ха, добавленного к образцу в присутствии  или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты  коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет  характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение  
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения  дефицита антитромбина III составляют противотромботические  средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные  гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в  послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген  протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень  часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем  дефицит антитромбина III, среди больных  с тромбозами и тромбоэмболиями  эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С  наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С  и погибают внутриутробно или  сразу после рождения.

Наследственный  дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;
2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и  протеин С, зависим от витамина К  и синтезируется в печени. В  кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В  норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом  комплемента - регулятором классического  пути системы комплемента. Уровень  связывания протеина S с С4-компонентом  комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная  форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время  известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный  дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение  
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - "мутация Лейден".