Блокаторы медленных кальциевых каналов. Отличительные особенности отдельных препаратов и практического применения

    

       Антагонисты кальция второго поколения

      Представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила, дилтиазема и их новыми производными. Новые лекарственные формы - это таблетки замедленного высвобождения (SR, SL, ретард) и непрерывного высвобождения. При приеме внутрь таблеток НИФЕДИПИНА С ДВУХФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются быстро, а остальные 15 мг - в течение 8 часов), начало их действия наступает через 10-15 мин, а его продолжительность - 21 час. Внутрь назначают однократно по 20 мг.Таблетки НИФЕДИПИНА РЕТАРД - С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ начинают свое действие через 60 мин и действуют в течение 12 часов. Их назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

        НИФЕДИПИН НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ - специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием его уровня в плазме крови в течение 30 часов после приема.Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует су точной дозе лекарства в капсуле (60 или 90 мг) и принимается 1 раз в день при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя. При приеме препаратов с замедленным высвобождением пожилыми Т1/2 также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать их им следует в уменьшенных дозах. По сравнению с обычными быстрорастворимыми таблетками и капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 часов, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток. В промежуток времени, когда при приеме обычных таблеток и капсул нифедипина концентрация препарата в крови падает, возникает так называемый уязвимый период с приступами стенокардии, тахикардии, нарушениями ритма сердца, покраснением лица, беспокойством.

       Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм (12%).[3]

        Нитрендипин

      Фармакологическое действие - гипотензивное, сосудорасширяющее, антиангинальное, нефропротективное.Специфически связывается с мембранными рецепторами, регулирующими функцию потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, уменьшает поступление ионов кальция в клетку в период деполяризации мембраны. Преимущественно влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов (коронарных меньше, чем др.). Обладает высокоселективным длительным сосудорасширяющим действием. Вызывает системную вазодилатацию, уменьшение ОПСС, и, как следствие, гипотензию. Понижает АД пропорционально дозе, не вызывает ортостатической гипотензии и развития толерантности, не нарушает циркадный ритм изменений АД. Расширяет сосуды почек, повышает содержание в крови предсердного натрийуретического пептида, увеличивает выведение натрия и воды, не активирует симпатоадреналовую (ЧСС обычно не изменяется) и ренин-альдостероновую (содержание в плазме ангиотензина и ренина существенно не увеличивается) системы. Однако в начале терапии может наблюдаться кратковременная рефлекторная тахикардия. При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность — 60–70%.

     Применение вещества Нитрендипин : Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с бета-адреноблокаторами и мочегонными препаратами), стенокардия (напряжения, стабильная без ангиоспазма, стабильная вазоспастическая, нестабильная вазоспастическая при неэффективности бета-адреноблокаторов и нитратов), синдром Рейно (симптоматическая терапия).

      Противопоказания : гиперчувствительность, выраженная артериальная гипотензия, беременность, кормление грудью.

       Побочные действия : cо стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, стенокардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности, гиперемия кожи лица и верхней части туловища, проявления прекапиллярной вазодилатации (отечность в области голеностопных суставов, отечность десен, периферические отеки), бессимптомная аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков), лейкопения, анемия, бессимптомная тромбоцитопения, бессимптомный агранулоцитоз; редко — чрезмерное снижение АД.Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, сонливость, чувство усталости, парестезии, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения .Со стороны органов ЖКТ: тошнота, ощущение переполнения желудка, рвота, запор или диарея, повышение аппетита.Со стороны кожных покровов: эритема, прурит, крапивница, макулопапулезная экзантема.

ПРЕПАРАТЫ ВЕРАПАМИЛА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ  (ретард, изоптин SR) также имеют некоторые преимущества по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин SR (ретард) верапамил высвобождается на 100% за 7 часов, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 часов. Этим достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако преимущество перед обычными таблетками верапамила не столь велико, так как при длительном лечении, особенно у пожилых, и обычные таблетки назначаются 2 раза.

       Галлопамил .Оказывает антиангинальное (противоишемическое) и антиаритмическое (нормализующее ритм сердечных сокращений) действие. Снижает потребность миокарда (сердечной мышцы) в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и урежения частоты сердечных сокращений. Вызывает расширение коронарных (сердечных) артерий и увеличение коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и обшее периферическое сосудистое сопротивление (сопротивление сосудов току крови). 
     Показания к применению: Профилактика приступов стенокардии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда. 
    Побочные действия:Возможны тошнота, головокружение, головная боль, покраснение лица, запоры. В редких случаях отмечается нервозность, заторможенность, повышенная утомляемость, аллергические кожные реакции. При применении больших доз препарата, особенно у предрасположенных больных, возможно возникновение выраженной брадикардии (урежение пульса), синоаурикулярной и/или атриовентрикулярной блокады (нарушений проведения возбуждения по проводящей системе сердца), артериальной гипотонии (снижение артериального давления), появление симптомов сердечной недостаточности. Отмечены единичные случаи транзиторного (проходящего) повышения в крови активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; развития внутрипеченочного холестаза (застоя желчи). 
    Противопоказания: Выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла (заболевание сердца, сопровождающееся нарушением ритма его сокращений), кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром Вольфа-Паркинсона-Уйата (врожденное заболевание сердца, характеризующееся периодически возникающим нарушением числа и ритма сердечных сокращений), артериальная гипотония, хроническая сердечная недостаточность НБ-III стадии, острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и/или почек, беременность, лактация (кормление грудью), детский возраст, повышенная чувствительность к препарату.[1]

  

       Антагонисты кальция третьего поколения

       Лерканидипин -  БКК, производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембранный ток Ca²⁺ в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры, расширяет сосуды, снижает ОПСС. Оказывает длительное гипотензивное действие. Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует. Продолжительность терапевтического действия — 24 ч.                                                                       Показания. Эссенциальная гипертензия легкой и умеренной степени тяжести.   Противопоказания. Гиперчувствительность, декоменсированная ХСН, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение 1 мес), выраженные нарушения функции печени, нарушения функции почек (КК менее 12 мл/мин), женщины детородного возраста, не пользующиеся надежной контрацепцией, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

      Побочное действие. Периферические отеки, ощущение «приливов» крови к лицу, сердцебиение, тахикардия, боль в грудной клетке, снижение АД, стенокардия, инфаркт миокарда, астения, утомляемость, головная боль, головокружение, нарушения со стороны ЖКТ (диспепсия, тошнота, рвота, эпигастральная боль, диарея), повышение активности «печеночных» ферментов (обратимое), полиурия, кожная сыпь, сонливость, миалгия, гиперплазия десен.

      Амлодипин - антагонист кальция второго поколения.Наибольший эффект достигается у больных мягкой и умерен ной гипертонией.Больным артериальной гипертонией доза препарата должна быть 2,5-10 мг 1 раз в день.У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы.Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы.Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.Биодоступность амлодипина - 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации достигается в пределах 6-12 часов. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации, и Т1/2 колеблется от 35 до 45 часов.

    Побочные Эффекты: редкие - отеки стоп, покраснение лица.[4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  4.Отличительные особенности поколений и препаратов.

    Плюсы и недостатки антагонистов кальция 1 поколения:

    1-е поколение. обнаружены такие существенные недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов АК 1–го поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови. Непродолжительное клиническое действие АК 1–го поколения не только является существенным неудобством для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активации симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем.  Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейро–гуморальных систем делают длительное применение АК 1–го поколения, в особенности нифедипина, небезопасным у больных артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС).  
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов даже могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда и даже смерти от него.[1]

     Таблица 1.  
Кардиотропные эффекты антагонистов кальция

	Нифедипин	Дилтмазом	Be рапа мил
Коронарные сосуды
Тонус	-	-	-
Просвет	+++	++	++
Дилатация периферических сосудов	+++	+	++
Частота сердечных сокращений	++	-	-
Сократимость	0/+	0/-	0/-
Атриовентрикулярная проводимость	0	-	-
Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла	0	-	-

+ увеличение уменьшение  
0 отсутствие влияния

  Таблица 2  
  Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

	Bepaпамил	Нифедипин	Дилтиазем
Стенокардия Принцметала	+++	+++	+++
Вариантная стенокардия	+++	+++	+++
Пароксизмальная суправентрикулярная  тахикардия	+++	-	++
Мерцательная аритмия	++	-	++
Артериальная гипертония		+++	+

Количество  
(+) означает частоту применения;  
(-) не используется

   Таблица 3.  
   Противопоказания для антагонистов кальция первого поколения

	Дилтиазем	Нифедипин	Верапамил
Аортальный стеноз	+	+	+
Нарушения атриовентрикулярной  проводимости	+	-	+
Недостаточность кровообращ ения	+	+	+
Гипотензия	+	+	+
Синдром слабости синусового узла	+	-	+
Синусовая брадикардия	+	-	+

 
Безопасными для длительной терапии  считаются лишь АК 2 и 3 поколений.[3] 

   Плюсы и недостатки антагонистов кальция 2 поколения:

  Антагонисты кальция 2 поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. Подразделяют их на две подгруппы — IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы АК 1 поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой . 
АК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами 1 поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия). 
АК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения.  
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, АК 2 поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (в пределах от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови приводит к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК 2 поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным их приходится назначать 2 раза в день.[8] 
       Плюсы и недостатки антагонистов кальция 3 поколения: