Болезнь Крона

Болезнь Крона (регионарный энтерит, гранулематозный илеит или колит) — гранулематозное воспаление пищеварительного тракта неизвестной этиологии с преимущественной локализацией в терминальном отделе подвздошной кишки; характеризуется стенозом пораженных участков кишки, образованием свищей и внекишечными проявлениями (артриты, поражения глаз, кожи и др.).

Она возникает в любом  возрасте. Первое описание заболевания  у подростка было сделано в 1934 г. B.Crohn, а спустя 11 лет опубликована уже серия наблюдений за 48 детьми с этим заболеванием (Schiff, 1945). С расширением  диагностических возможностей, широким  использованием эндоскопического метода диагностики в педиатрической практике и гистологического исследования биоптатов  представления о болезни Крона  как о редко встречающемся  заболевании у детей претерпели изменения.

В зависимости от локализации  патологического процесса различают  два типа болезни Крона.

Тип 1: а) поражение ограничено одним сегментом тонкой кишки; б) поражена илеоцекальная область; в) поражение ограничено сегментом  толстой кишки.

Тип 2: а) поражаются сегменты как тонкой, так и толстой кишки; б) имеется сочетание поражения  кишечника с желудком, пищеводом  или слизистой оболочкой полости  рта.

Возможно также гранулематозное  воспаление червеобразного отростка

Эпидемиология

Данные эпидемиологических исследований распространения БК в  различных популяциях подтверждают участие наследственных факторов в  их происхождении и повышенную конкордантность  у монозиготных близнецов. С середины 80-х годов отмечается неуклонный рост частоты выявления болезни  Крона в детском возрасте. Заболеваемость в Великобритании и Швеции возросла вдвое, достигнув 3,1 на 100 000 детского населения, а распространенность в 1993 г. составила 16,6 на 100 000 (Cosgrove и соавт., 1996). Частота  болезни Крона в России составляет 3,5 на 100 000 (20-25% дети).

Отмечается высокая частота  данной патологии среди представителей белой расы (европейцев), евреев. Семейные случаи заболевания отмечаются у 10—20% пациентов. При возникновении заболевания  в юношеском возрасте частота  семейных случаев выше — 37%. Родственники первой степени родства имеют  наибольший риск развития болезни. У  евреев эта цифра составляет 8%, что  в 14 раз выше, чем в популяции  в целом. Заболевание имеет полигенный характер наследования с неполной пенетрантностью

Выявлены 7 локусов, ответственных  за восприимчивость к воспалительным заболеваниям толстой кишки в  хромосомах 1, 3, 6, 12, 14, 16 и Х. В настоящее  время имеются исследования, идентифицировавшие ген, ответственный за предрасположенность  к болезни Крона в одном  из локусов 16-й хромосомы и получивший название NOD2. Этот ген идентифицирован  при целенаправленном поиске генов, кодирующих протеины, участвующие в  процессах апоптоза. Белок NOD2 имеет  две копии в домене белков апоптоза, или домене-наполнителе. Другими  частями NOD2 являются нуклеотид-связанный  домен и участок из 10 повторений лейцина в карбоксильном конце  белка. Ключевая мутация, ведущая к  заболеванию, находится в участке  лейциновых повторений. Генетическими  различиями следует объяснять особенности  клинической картины заболевания  и ответа на проводимое лечение. Так, индивидуумы, имеющие HLA-DR 103-й аллель, подвержены высокому риску развития острого реактивного полиартрита, HLA-DR B1* 0301 ассоциированы со свищевой формой болезни Крона (Jewell, 2001).

Выявлена связь неспецифических  воспалительных заболеваний кишечника  с рядом генетических синдромов (синдром Тернера, гликогенолиз –  тип 1В, синдром Германского-Пудлака), а также заболеваниями, имеющими генетическую предрасположенность (анкилозурующий спондилоартрит, псориаз, атопический  дерматит и экзема, целиакия, первичный  склерозирующий холангит и др.). Факторы  риска болезни Крона у детей  оценивали многие авторы, но доказательств  взаимосвязи заболевания и грудного вскармливания, пассивного курения, низкой массы тела при рождении или недоношенности не получено. 

Этиология и патогенез

Факторы внутренней и внешней  среды служат триггерами для развития патологического ответа при болезни  Крона. Роль пусковых механизмов могут  играть питание, дефекты иммунной системы, стресс, микроорганизмы. В последние  годы активно обсуждается гипотеза о взаимосвязи болезни Крона  и коревого вируса, воздействующего  внутриутробно или в период новорожденности. Эта гипотеза возникла из-за частого  обнаружения на ранних стадиях болезни  Крона, еще до появления изъязвлений, сосудистых нарушений. Предполагается, что парамиксовирусы, присутствующие в слизистой оболочке кишечника, индуцируют иммунный ответ с гранулематозным  васкулитом и мультифокальными инфарктами. В пользу этой концепции свидетельствует  тот факт, что вакцинация против кори повышает риск развития заболевания  в 3 раза (Thompson и соавт., 1995). Придается  значение повышенной проницаемости  кишечного барьера, выявленной как  у больных с болезнью Крона, так  и у их родственников.

В патогенезе болезни Крона  задействованы аутоантитела и цитокины. Однако еще не ясно – являются ли они вторичными маркерами заболевания  или непосредственными виновниками  повреждения и воспаления. Для  болезни Крона характерен Th 1-тип  ответа лимфоцитов, секретирующих провоспалительные  цитокины, такие как IL-2 и IFN гамма (Mosman, Sad, 1996), что имеет значение для  терапевтической стратегии –  нейтрализации провоспалительных  цитокинов специфическими моноклональными  антителами.

Воспалительный процесс  возникает в подслизистой основе кишки, где формируются инфильтраты (гранулемы). Гранулемы состоят из скоплений лимфоцитов, в центре которых  можно обнаружить единичные гигантские клетки типа Пирогова — Лангханса. В отличие от туберкулезных гранулем при болезни Крона никогда  не образуются очаги казеозного некроза.

Инфильтрация распространяется как на слизистую, так и на серозную оболочку кишечной стенки. В результате кишечная стенка становится плотной, слизистая  оболочка приобретает неровный рельеф, на ее поверхности образуются множественные  эрозии и язвы наподобие трещин, пронизывающие всю кишечную стенку. Иногда язвы перфорируют, что приводит к формированию межкишечных свищей. Рубцовые изменения стенки могут  приводить к сужению просвета кишки, развитию частичной и даже полной кишечной непроходимости.

Патоморфология

Самый ранний макроскопический признак повреждения при болезни  Крона — крошечное изъязвление  слизистой оболочки (афта). Воспалительный процесс постепенно распространяется на все слои стенки кишки особенно выражен в подслизистой основе. В  результате появляется другой характерный  признак — утолщение стенки и  сужение пораженного органа или  его сегмента, наличие четких границ, глубоких трещин слизистой оболочки и свищей; часто появляется инфильтрат в брюшной полости, доступный  пальпации. Рельеф слизистой оболочки нередко приобретает своеобразный вид булыжной мостовой за счет инфильтрации стенки кишки лимфоидными клетками и пересечения ее глубокими трещинами  и линейным язвами.

Главная особенность гистологической  картины болезни Крона — типичное трансмуральное поражение стенки кишечника. Воспаление может распространяться на серозную оболочку и соседние ткани  и органы, формируя свищи и спайки.

Другая характерная особенность  болезни — формирование неказеозных  саркоидоподобных эпителиоидных гранулем с клетками Пирогова — Ланханса.

Гранулемы находят приблизительно в 30—40 % при гистологическом исследовании биопсийного материала. При исследовании операционного материала гранулемы  обнаруживаются гораздо чаще, в том  числе и в лимфатических узлах  брыжейки.

Присутствие гранулем патогномонично для болезни Крона, но их отсутствие не дает оснований для ее исключения. Гистологическое исследование позволяет  видеть выраженную инфильтрацию собственной  пластинки слизистой оболочки и  подслизистой основы лимфоидными клетками, толстостенные сосуды с явлениями  васкулита.

В процесс может вовлекаться  брыжейка, которая становится отечной  и утолщенной. Лимфатические узлы брыжейки увеличиваются и содержат большое количество воспалительных клеток, свидетельствующих о хроническом  воспалении. Трансмуральное воспаление, глубокие язвы, отек и фиброзные  изменения стенки кишки создают  условия для нарушения проходимости, свищей и абсцессов. Пораженные сегменты тонкой кишки резко отграничены  от смежных нормальных кишечных петель, соответствуя понятию «регионарный энтерит».

Патологический процесс  при болезни Крона чаще всего  находится в терминальном отделе тонкой кишки (илеоцекальная область), хотя может располагаться в любом  отделе пищеварительного тракта —  от ротовой полости до заднего  прохода. Изолированное поражение  подвздошной кишки наблюдается  приблизительно в 35 % случаев, подвздошной  и толстой кишок — в 45 %; болезнь  Крона толстой кишки наблюдается  приблизительно в 20 %. Изолированное  поражение аноректальной области  наблюдается только у 3 % больных. Могут  одновременно поражаться несколько  участков желудочно-кишечного тракта.

Клиника

Большинство детей с болезнью Крона – это подростки, средний  возраст которых составляет 12 лет. На формирование клинической картины  болезни Крона решающее влияние  оказывают локализация и острота  развития патологического процесса. Наиболее общими клиническими симптомами болезни являются диарея, боли в  животе, лихорадка, потеря массы тела и задержка физического развития.

Диарея развивается у  большинства больных, но по механизмам патогенеза может отличаться. При  поражении подвздошной кишки  нарушается всасывание желчных солей, что ведет к повышенной секреции ионов и вод в толстой кишке (так называемая хологенная диарея). Поражение более чем 100 см подвздошной  кишки ведет к большим потерям  желчных солей и вызывает стеаторею  вследствие нарушения мицеллообразования. Стриктуры тонкой кишки способствуют кишечному стазу и бактериальному обсеменению, в результате чего нарушается моторика и всасывание. Императивные позывы и тенезмы не характерны. Выделение крови отсутствует  или носит непостоянный характер в отличие от язвенного колита. Профузное кровотечение, требующее  для его остановки заместительных трансфузий или операции, наблюдается  редко.

Боль в животе также  характерна. Болевые ощущения обычно локализуются в околопупочной или  подвздошных областях в зависимости  от локализации процесса. Параумбиликальные  боли предполагают тонкокишечную локализацию  воспаления. Они, как правило, схваткообразные  и усиливаются после приема пищи. Иногда начальные проявления болезни  Крона симулируют острый аппендицит. До 20% детей могут иметь инфильтрат в правой подвздошной области. Левосторонняя  локализация болевых ощущений, ослабление болей после дефекации соответствует  поражению толстой кишки. Сильные  схваткообразные боли свидетельствуют  о трансмуральном поражении, сужении  кишки и нарушении ее проходимости. Постоянная боль, сопровождающаяся лихорадкой и лейкоцитозом, должна вызывать подозрение на формирование абсцесса.

Субфебрильная температура  тела и общее недомогание являются характерными для воспалительного  заболевания кишечника. Высокая  температура тела свидетельствует  о возможном развитии абсцесса, а  септическая лихорадка указывает  на септицемию.

Отсутствие аппетита, обусловленное  болезнью Крона, может быть столь  значительным, что возникает предположение  о нервной анорексии, особенно при  выраженной потере массы тела. У  ряда больных наиболее серьезной  жалобой, а иногда и первым признаком  болезни, могут быть перианальные проявления – трещины анального канала, парапроктиты, свищи. Потеря массы тела может быть очень выражена, вплоть до кахексии. Нарушение трофики объясняется  как плохим всасыванием, так и  многочисленными пищевыми интолерантностями  и повышенным катаболизмом белка  в результате воспаления.

У детей, страдающих терминальным илеитом, замедляется рост и наблюдается  отставание в половом развитии, причем кишечные симптомы могут даже отсутствовать.

Объективное исследование позволяет  обнаружить у некоторых больных  асимметрию живота за счет выпячивания  правого нижнего квадранта. При  пальпации выявляется инфильтрат мягкой (тестоватой) консистенции, обусловленный  отечной уплотненной стенкой  кишки или межкишечным абсцессом. Осмотр перианальной области позволяет  выявить внекишечные проявления болезни в виде анальной трещины, проктита или парапроктита.

Клинические формы  болезни Крона

Болезнь Крона с локализацией в кишечнике имеет следующие  клинические формы:

1) острый илеит (илеотифлит);

2) еюноилеит с синдромом  тонкокишечной непроходимости;

3) хронический еюноилеит  с синдромом нарушенного всасывания;

4) гранулематозный колит;

5) гранулематозный проктит.

Острая форма характеризуется  приступом болей в животе, преимущественно  в правой подвздошной области. Большинство  больных поступают в хирургический  стационар с предполагаемым острым аппендицитом. В случае лапаротомии  обнаруживается воспаление терминального  отдела подвздошной кишки, иногда распространяющееся на слепую кишку, или перитонит в  результате перфорации или некроза  участка пораженной кишки. При наличии  перфорации или некроза проводят резекцию пораженной части кишки, в  остальных случаях операцию заканчивают  ревизией всего кишечника и инфильтрацией  брыжейки тонкой кишки раствором  новокаина с антибиотиками.

Стенозирующая форма болезни  Крона длительное время может  протекать с неопределенными  болями в животе и внекишечными манифестациями (эпизоды немотивированной лихорадки, боли в суставах, узловатая эритема  и др.). Заболевание может оставаться неустановленным много лет. Ребенок  отстает в физическом и сексуальном  развитии. При пальпации живота иногда удается обнаружить инфильтрат в  брюшной полости. В дальнейшем по мере нарастания кишечной непроходимости появляются приступы болей чаще в  правой подвздошной области, сопровождающиеся рвотой, вздутием живота, громким урчанием, переливанием с задержкой стула  и газов. На передней брюшной стенке появляется видимая на глаз перистальтика  в форме периодически поднимающихся  «валов». Диагноз устанавливают  обычно при рентгенологическом исследовании или во время лапаротомии.

Болезнь Крона с первично хроническим течением характеризуется  рецидивирующей диареей, анемией, гипопротеинемией, отеками и другими симптомами нарушенного всасывания. Выраженность болевого синдрома и лихорадки зависят  от степени воспаления и нарушения  проходимости кишки.