Динамика иммунного ответа

МИНИСТЕРСТВО  ОБРАЗОВАНИЯ И  НАУКИ

    РЕСПУБЛИКИ  КАЗАХСТАН

    Евразийский национальный университет  им. Л.Н. Гумилева 
 
 
 

                                                         Кафедра: Иммунологии и геномики  
 
 

    Реферат

    На  тему: «Развитие и динамика иммунного ответа». 
 
 
 

                                                                     Выполнила: Шарипова Г.Ж.

                                                      Студентка гр. Бт-42

                                                                  Проверила: Укбаева Т. Д. 
 
 
 
 
 
 
 

АСТАНА

                                                            2011

Тема: « Развитие и динамика иммунного ответа.» 

   Антигены  проникают в организм через кожу и слизистые оболочки. В эпидермисе имеются белые отросчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса ), которые связывают антигены и через лимфу мигрируют в паракортикальные зоны регионарных лимфоузлов, где представляют процессированные антигенные пептиды Т-лимфоцитам в комплексе с НLA молекулами 2-го класса. В коже неактивированные ДК не экспрессируют НLA-молекулы 2-го класса и не активируют Т-лимфоциты, но могут это осуществлять при заболеваниях кожи, например при атопическом дерматите.

   Сходные процессы происходят в слизистых  оболочках. Антигены здесь связываются  и обрабатываются макрофагами и местными ДК и представляют Т-лимфоцитам, среди которых многие несут ТКРγδ, тогда как в крови и в других тканях – ТКРαβ. Эти Т-лимфоциты обычно находятся в лимфоидных скоплениях слизистой оболочки и в специализированных структурах – пейеровых бляшках и др.

   Если  антиген попадает непосредственно  в кровь, то исчезает из циркуляции через несколько часов или  суток. Он взаимодействует с белками  и рецепторами клеток крови –  может сорбироваться эритроцитами, нейтрофилами, связываться специфично или полуспецифично естественными иммуноглобулинами, компонентами комплемента, СРБ, маннансвязывающим белком, моноцитами и лимфоцитами крови. Белки и клетки, связавшие антиген, задерживаются в основном фильтре крови – селезенке. Где и происходит обработка и процессинг антигенов макрофагами, стимуляция лимфоцитов, появление антителопродуцирующих клеток. Антигены разносятся кровью по организму и связываются макрофагами различных органов , а в лимфоузлах фолликулярными дендритными клетками В-клеточных зон, где они могут персистировать месяцы и годы.

   Обычно  в процесс вовлекаются регионарные месту проникновения антигена лимфатические узлы, в которых гиперплазируется фолликулы (В-зоны) и паракортикальные Т-зависимые зоны, а также мозговое вещество (зона макрофагов). Все зоны инфильтруются лейкоцитами. Процесс обычно протекает как лимфоденит – воспаление лимфоузла. Под влияние антигенов, поступающих через приносящие лимфатические сосуды, резко активируются макрофаги, усиливается фагоцитоз. В В-зонах появляются плазматические клетки, а в Т-зонах – иммунные Т-лимфоциты с ТКР.

   Иммунный  ответ обычно развивается в несколько  этапов (рис.).

         

 

     

          

      
 
 
      
 
      

  

      
 
            
 
             

                                                      

   

 
 

   Рис. Последовательность этапов Т-зависимого иммунного ответа на белковые антигены 
 

   Представление антигена.

   Если  антиген корпускулярный  (микроб или другая частица), то он захватывается  макрофагами и переваривается в  фагосоме. Небольшие пептиды снова экспрессируются на мембране в комплексе с НLA – DR – антигеном 2-го класса и предоставляются Т-хелперам (1-й сигнал). Одновременно макрофаг активируется и выделяет ИЛ-1 и другие цитокины, активирующие Т-хелперы (2-й сигнал). Макрофаги, стимулированные бактериями, выделяют ИЛ-12, усиливающий дифференцировку Тх в Тх1. Если антиген представляют В-лимфоциты, то возникают Тх2. 

   Индуктивная фаза.

   Тх1 и/или Тх2, получив два сигнала от макрофагов, выделяют соответствующий набор цитокинов, которые стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, а так же В-лимфоцитов. Причем активируются В-лимфоциты, имеющие мономерный lgM  в качестве рецептора, который соответствует этому антигену, т.е. наступает селекция и избирательная стимуляция В-лимфоцитов. 

   Эффекторная стадия.

   В-лимфоциты  превращаются в плазматические клетки, синтезирующие антитела, специфичность  которых увеличивается у потомков делящихся клеток (феномен нарастания аффинитета за счет гипермутабельности генов). Параллельно возникают антигенспецифичные Т-эффекторы, несущие на своей поверхности антигенспецифические Т-клетки (см. рис. 19).

   Одновременно  с развитием иммунного ответа стимулируются механизмы и клетки-супрессоры, его тормозящие. Поэтому через определенное время в норме иммунная реакция затихает. В организме остается иммунологическая память: Т- и В-клетки памяти. 

   Антигензависимая активация В-лимфоцитов идет несколькими путями. Первый путь, изложенный выше, - Т-зависимая активация В-лимфоцитов. Второй путь – прямая стимуляция В-клеток митогенами (PWM – pokeweed mitogen) и тимуснезависимыми антигенами. Это могут быть ЛПС грамотрицательных бактерий в высоких концентрациях (10 мкг/мл), которые являются поликлональные В-активаторами. Полисахариды пневмококков поливинилпирролидон и некоторые липиды, связывающие перекрестно два lg-рецептора В-клетки, индуцируют синтез lgM антител.  Для синтеза lgG и других изотипов необходимы Т-клеточные интерлейкины, так же как и для формирования клеток памяти. В-клетки, связывая антигены своими lg-рецепторами, могут предоставлять их Т- лимфоцитам. 

   Первичный и вторичный иммунный ответ.

   При попадании антигенов в организм в первые сутки наблюдается антигенемия (циркуляция антигенов в крови). Основная масса антигена исчезает из крови через сутки и накапливается в лимфоузлах. В случаях бактериемии или вирусемии количество антигена может увеличиваться.

   Иммунный  ответ – это реакция СИ на инфекционный антиген, которая заканчивается накоплением антител и иммунных Т-лимфоцитов (с ТКР) и формированием иммунологической памяти. Однако эта реакция может быть абортивной, неполной, если антиген слабый, а клетки и гуморальные факторы неспецифического иммунитета (макрофаги, ЕК, комплемент) обеспечивают достаточную и быструю его элиминацию. Естественная стимуляция антигенами персистирующих на коже и слизистых оболочках условно-патогенных микроорганизмов поддерживает «тонус» клеток СИ, которые постоянно «фоново» пролиферируют, а В-клетки могут секретировать немногочисленные антитела – иммуноглобулины. Только сильная антигенная стимуляция вызывает видимый морфологически и функционально иммунный ответ, включающий все этапы взаимодействия антигенов до синтеза антител.

   Первичный иммунный ответ  развивается после латентного периода (2-3 дня). Первыми синтезируются lgM (выявляются через 2-3 дня), а затем lgG (пик- 10-14-е сутки, могут сохраняться в низком титре в течение всей жизни). Параллельно отмечается небольшое увеличение уровня lgA, Е, D. Образуются комплексы антиген-антитело. Одновременно уже с третьих суток появляются иммунные Т-лимфоциты. В зависимости от вида антигена преобладают или иммунные Т-лимфоциты, или антитела (рис. 20).

   Первичный иммунный ответ затихает через 2-3 недели после стимуляции антигеном. После  него обычно остаются лимфоциты памяти и может долго поддерживаться следовой уровень lgG-антител.

   Т-клетки памяти формируются под влиянием антигена в паракортикальных зонах лимфоузлов и муфтах селезенки. Они отличаются по фенотипу от других Т-клеток тем, что имеют CD45RO изоформу тирозинфосфотазы, ассоциированную с ТКР, что способствует их активации, у них повышен уровень CD449 (рецептор хоминга), Bcl-2 (ингибитор апоптоза), и они слабо экспрессируют селектин CD62L . Они поздраделяются на две субпопуляции по фенотипу: 1) CD45RO⁺/ССR7^- - Т-лимфоциты, эффекторы памяти имеют перфорин, способны продуцировать ИЛ-4 и ИЛ-5; 2) CD45RO⁺/ССR7⁺ - центральные Т-клетки памяти, слабые эффекторы. Клонов CD8⁺  Т-лимфоцитов памяти больше, чем CD4⁺ Т-клеток.

   В-клетки возникают в зародышевых центрах  вторичных лимфоидных фолликулов под  влиянием фолликулярных дендритных клеток и не дифференцируются в плазмоциты. Они несут на мембране lgG и lgA в отличие от обычных В-клеток, имеющих lgM или lgM/lgD. При стимуляции антигеном В-клетки памяти интенсивно мигрируют в костный мозг, где превращаются в плазмоциты, секретирующие антитела (особенно у пожилых людей).

   Вторичный иммунный ответ. Долгоживущие клоны антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов ответственны за «память» об антигене, способны к рециркуляции и находится не в покое, а в фазе G1. Они несут мембранные антигенспецифические рецепторы: В-клетки преимущественно lgG, реже – lgA или lgE, Т-клетки – ТКР.

   Частота встречаемости их по сравнению с  исходными, «наивными» предками увеличена  в 100 и более раз, а афинность рецепторов значительно выше. Это обеспечивает их быструю пролиферацию без вспомагательных клеток при повторной встрече с антигенами (без дополнительных костимуляций).

   Персистирующие в низких титрах lgG-антитела, образуя иммунный комплекс и опсонируя антиген, способны тоже усиливать вторичный иммунный ответ.

   Основные  этапы активации клеток иммунной системы при вторичном иммунном ответе сводятся к следующему. Поливалентный АГ взаимодействует с двумя и более молекулами соответствующего рецептора на иммунной клетке памяти (lg или ТКР). При этом происходит перекрестная сшивка данного рецептора. Затем возникают изменения физико-химических свойств мембраны клетки с активацией мембранных регуляторных белков и ферментов (аденилатциклазы, фосфолипазы Са и др.). Образуются вторичные внутриклеточные посредники (цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол, ионы Са²⁺ ), активирующие системы протеинкиназ и кальцийсвязывающих белков (кальмодулин). Далее сигнал передается на геном клетки, которая быстро дает клон высокоспецифичных клеток.

   При вторичном иммунном ответе за счет клеток памяти стимуляция синтеза антител  и иммунных Т-клеток наступает быстро (через 1-3 дня), количество антител резко  увеличивается (периол полураспада 15 суток). Причем сразу синтезируются lgG-антитела, титры которых во много раз больше, чем при первичном ответе. Возрастает их сродство (аффинность) к антигену. Часть антител связывается с Fcγ-рецепторами лейкоцитов.

   Чем больше контактов с антигенами, тем  выше уровень и аффинность антител. Это явление используют при иммунизации (многократном введении антигена животным) с целью получения антисывороток, которые применяют для диагностики и лечения. Как праило, у взрослых накапливаются Т- и В-клетки памяти, а у новорожденных их нет.

   Уровень lgM-антител существенно не меняется из-за отсутствия lgM⁺ В-клеток памяти. Однако в слизистых оболочках присутствуют В-клетки памяти, продуцирующие секреторные   lgA-антитела, уровень которых тоже увеличивается при повторных стимуляциях, например перроральными вакцинами.