Фенилкетонурия

Введение

Фенилкетонурия - редкое наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением  метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития.

 

Этиология и патогенез.

В результате  мутации  гена,  контролирующего  синтез

фенилаланингидроксилазы,   развивается   метаболический   блок   на    этапе

превращения  фенилаланина  в  тирозин,  вследствие   чего   основным   путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез  токсических производных - фенилпировиноградной, фенил-молочной и  фенилуксусной  кислот. В крови и тканях значительно увеличивается содержание фенилаланина  (до  0,2 г/л и более  при  норме  0,01-0,02  г/л).  Существенную  роль  в  патогенезе болезни   играет   недостаточный   синтез   тирозина,    который    является предшественником  катехоламинов  и  меланина.  Заболевание  наследуется   по аутосомно-рецессивному типу.

При  заболевании  нарушаются  обменные   процессы,   особенно   важные   для развивающегося  мозга  ребенка.  Следствием  нарушенного

обмена  в  мозге  является  тяжелое  психическое   недоразвитие.   Если   не

предпринято  своевременное  лечение,  то  больные  на  всю  жизнь   остаются глубокими инвалидами.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга

 

Москва	1:11765
Белоруссия	1:5578
Хабаровский край	1:9708
Англия	1:14306
ФРГ	1:6697
Ирландия	1:4560
Греция	1:18460
Шотландия	1:8350
США	1:15059
Австралия	1:11224
Мексика	1:45610
Япония	1:100000
ЧСФР	1:8122
Польша	1:9248

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Варианты фенилкетонурии

 

Фенилкетонурия 1

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А.Folling.,1934г. Заболевание  наследуется  аутосомно-рецессивно  и  вызвано  мутацией   гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В  основе  болезни  лежит   дефицит   фермента   фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающего   превращение   фенилаланина   в   тирозин.   В   результате метаболического  блока  происходит  значительное  накопление  в   тканях   и жидкостях больного организма  фенилаланина  и  таких  его  производных,  как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная  кислоты,  фенилэтиламин, фенилацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы:

- Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;

- Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;

- Расстройства транспорта аминокислот;

- Нарушение метаболизма гормонов;

- Нарушение   обмена   моноаминовых   нейромедиаторов   (катехоламинов           и серотонина);

- Нарушение   функции   печени    -    диспротеинемия,    генерализованная

 гипераминоацидемия,  повышение  ДФА,  метаболический   ацидоз;

- Нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным  массового  скрининга в среднем колеблется от 1:5000 до 1:10000 по разным регионам России.

 

Фенилкетонурия 2

Впервые  атипичная  ФКУ  описана  I.Smith,  1974г.  Заболевание  связано   с дефицитом дигидроптеридинредуктазы.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект  локализуется  в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3. В    результате    недостаточности    дигидроптеридинредуктазы    нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в  качестве

кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина, и триптофана.           

Частота заболевания составляет 1:100000 новорожденных. Рано начатое лечение способствует нормализации фенилаланина в крови,  однако

не предупреждает появление клинической симптоматики, которая  развивается  в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют  диеторезистентной ФКУ.

 

Фенилкетонурия 3

Этот вариант болезни описал S. Kaufman в  1978  г.  Заболевание  наследуется аутосомно-рецессивно     и      связано      с      недостаточностью      6-пирувоилтетрагидроптерин   синтетазы,   участвующей   в   процессе   синтеза тетрагидробиоптерина.  Развивающиеся  при   этом   расстройства   сходны   с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

Частота болезни составляет 1:30000  новорожденных. 

 

Другие варианты ФКУ

    Эти  формы  ФКУ  связаны  с  нарушением   альтернативных   путей   обмена фенилаланина.      Формируется      метилминдальная      ацидурия       и парагидроскифенилуксусная ацидурия.

 

Материнская фенилкетонурия

   Заболевание развивается  у потомков женщин, страдающих  ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен,  предполагается,  что  он сходен  с  патогенезом  остальных форм  ФКУ.  Тяжесть  поражения   плода коррелирует с уровнем фенилаланина  в  плазме  матери.  Так  как  эмбрион особенно  чувствителен  к  тератогенным  воздействиям,   рекомендуется начинать диету  еще  до  наступления  беременности.  В  суточном  рационе использовать менее 15-20  мг/кг  фенилаланина.  При  это  важно  избегать дефицита незаменимых аминокислот.

 

Клиническая фенилкетонурия

При  рождении   больные   фенилкетонурией   не   отличаются   от   других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Клинические проявления

 

Дети с фенилкетонурией (ФКУ) рождаются без каких-либо признаков  болезни. Однако уже на втором месяце можно заметить некоторые физические признаки: посветление волос, радужек глаз, что особенно заметно у детей, родившихся с темными волосами. Многие дети очень быстро  и  чрезмерно  прибавляют  в весе,  однако  остаются  рыхлыми,  вялыми.  У  большинства  из  них  рано зарастает  большой  родничек.  

Чаще   всего   явные   признаки   болезни обнаруживаются на 4-6 месяце  жизни, когда  дети  перестают  реагировать радостью на обращение к ним, перестают узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не  сидят.

    В  течение  многих  лет  соответствующим  диагностическим  тестом  служит реакция между фенилпировиноградной кислотой, которая выделяется  с  мочой ребенка, и хлорным железом. При положительной реакции появляется типичное зеленое окрашивание. Кроме того, образуются и выводятся  с  мочой  другие аномальные метаболиты, такие как фенилмолочная и  фенилуксусная  кислоты. Последнее   соединение   «пахнет   мышами»,   так   что   болезнь   легко диагностировать по запаху; именно так она и была впервые обнаружена.

    По  мере  прогрессирования  болезни  могут  наблюдаться   эпилептиформные приступы - развернутые судорожные и бессудорожные типа кивков,  поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания.  Гипертония  отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой  портного"  (поджатые  ноги  и согнутые руки).  Могут  наблюдаться  гиперкинезы,  атаксия,  тремор  рук, иногда парезы по центральному типу. Дети  нередко  белокурые  со  светлой кожей и голубыми глазами,  у  них  часто  отмечаются  экзема,  дерматиты. Обнаруживается склонность к артериальной гипотензии.

 

Первыми проявлениями болезни служат:

   - вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;

   - повышенная раздражительность, беспокойство;

   - срыгивание, рвота;

   - судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс  Моро (Этот рефлекс показывает реакцию испуга ребенка, и вызывается различными способами:

      1)ребенка, находящегося на руках, резко опускают вниз на 20-30 см, а затем также резко поднимают - у ребенка, лежащего на спине, резко распрямляют нижние конечности;

      2)резко ударяют по столу, на котором находится малыш, на расстоянии 15-20 см от головы ребенка. Ответной реакцией младенца будет откидывание назад, разгибание плеч и развод речек в стороны с открытием кулачков. Через несколько секунд ручки возвращаются в исходное положение.);

  - спонтанный   рефлекс Бабинского (Врач проводит тыльной поверхностью молоточка вначале по наружной, а затем по дистальной поверхности подошвы (см. рисунок). Проведение должно быть лёгким, не вызывающим болевых ощущений, так как в таком случае задействуются болевые рецепторы, что вызовет отдёргивание стопы. Ответом на раздражение является непроизвольное разгибание большого пальца (положительный симптом Бабинского).)

    - сосательные автоматизмы,

    - судорожный синдром;

    - заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

 

При  отсутствии  лечения   формируется   задержка   статико-моторного   и психоречевого развития, умственная  отсталость  достигает,  как  правило, глубокой  степени  (идиотия  или  имбецильность,   глубокая   психическая инвалидность).

 

                         

3. Дигностика фенилкетонурии

Чрезвычайно важно установить диагноз в доклинической стадии или  по  крайней мере не позднее 2-го месяца жизни, когда могут  проявиться  первые  признаки болезни. Для этого всех новорожденных  обследуют  по  специальным  профаммам скрининга, выявляющего повышение концентрации фенилаланина  в  крови  уже  в первые недели жизни.

Оптимальные сроки обследования  новорожденных  -  5-14-

день жизни . Каждого ребенка, у которого  обнаруживаются  признаки  задержки развития   или   минимальная   неврологическая   симптоматика,    необходимо обследовать на патологию обмена фенилаланина. Используют  микробиологический и флюорометрический методы определения концентрации фенилаланина в крови,  а также пробу Фелинга на  фенилпировиноградную  кислоту  в  моче  (прибавление нескольких капель 5% раствора треххлористого железа  и  уксусной  кислоты  к

моче больного приводит к появлению зеленой окраски пятна на пеленке). Эти  и другие подобные методы относятся к категории  ориентировочных,  поэтому  при положительных результатах требуется специальное обследование с  использованием точных  количественных  методов  определения  содержания  фенилаланина  в крови и моче (хроматография аминокислот, использование  аминоанализаторов  и др.),    которое     осуществляется     централизованными     биохимическими лабораториями.

Дети  требуют  специального  наблюдения  и  лечения  в   медико-генетических центрах (кабинетах поликлиник). Дифференциальный  диагноз  проводят  с   внутричерепной   родовой   травмой, внутриутробными инфекциями.

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения следующих признаков:

- стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);

- вторичного дефицита тирозина;

- экскреции  фенилкетонов  с  мочой  (проба   Феллинга   на   экскрециюфенилпировиноградной кислоты).

 

В настоящее время, согласно приказу  Минздрава  России  №  316  от  30.12.93 проведение   неонатального   скрининга   на    ФКУ    стало    обязательным. Скрининирующие тесты должны быть простыми, недорогими и информативными. Этим требованиям отвечают методы, используемые для ранней диагностики ФКУ:

- микробиологический тест Гатри;

- метод флюоресцирующих  антител  (лабораторный  комплекс  "Флюороскан", позволяющий проводить 800 проб в час);

- метод тонкослойной хроматографии.

 

Оптимальные сроки обследования новорожденных  -  доношенных,  зрелых  -  5-6 день жизни; недоношенных, незрелых, больных - 10-14 день жизни.

Трактовка результатов:

1 группа - Уровень фенилаланина не превышает 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;

2 группа - Уровень  фенилаланина   составляет   200-500   ммоль/л   (3-10   мг%)   - гиперфенилаланинемия.  В  эту   группу   входят   дети   с   транзиторной гиперфенилаланинемией, вследствие незрелости ферментных систем  печени  и больные ФКУ. За данной группой проводится наблюдение по следующему плану: если  в  течение  6  недель   при   еженедельном   исследовании   уровень фенилаланина остается менее 500 ммоль/л, контроль за уровнем фенилаланина крови проводят до 1 года первоначально каждые 3 месяца, а затем каждые  6 мес. жизни. При уровне более 500 ммоль/л назначается диетотерапия.

3 группа - Уровень   фенилаланина   превышает   500   ммоль/л   (более   10    мг%), диагностируется  ФКУ  и  с  момента   постановки   диагноза   назначается диетотерапия.

 

В настоящее время разрабатываются и  внедряются  молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических  олигонуклеотидных  зондов,  этот метод пригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления  гетерозиготного носительства. Помимо молекулярно-генетического  анализа,  выявление  гетерозигот  может осуществляться биохимическими тестами после нагрузки фенилаланином в дозе 25 мг/кг.

 

 

                             

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Наследственность

Болезнь наследуется по рецессивному типу: т.е. болеют сестры и братья  из одной  семьи,  а  родители  здоровы,  хотя  и  являются   гетерозиготными носителями гена ФКУ. Ген фенилкетонурии встречается в среднем  у  1-2  на 100 человек, но болезнь может возникнуть лишь в том случае, если и мать и отец ребенка являются носителями этого гена, и ребенок унаследует  его  в двойном  наборе.  Поэтому  болезнь  встречается  значительно  реже,   чем распространен ген. Больные ФКУ  (обладатели  двух  патологических  генов) могут иметь детей с  фенилкетонурией  только  при  вступлении  в  брак  с носителями таких же генов. При вступлении в брак с лицами  свободными  от гена ФКУ, дети не болеют этим заболеванием.