Гемолитико-уремический синдром

-Гемолитико-уремический синдром  - полиэтиологичный синдром, вторичный по отношению к другим заболеваниям, обычно приводящий к тяжелому повреждению эндотелия сосудов органов-мишеней.

В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, представляющее сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, назвав его «гемолитико-уремическим синдромом» (ГУС).

В настоящее  время ГУС является наиболее распространенным вариантом тромботической микроангиопатии  с характерной клинической триадой: неиммунной гемолитической анемией, сочетающейся с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией и ОПН. Это сопровож-дается гистологическими проявлениями тромботического микроангиопатического процесса (повреждение эндотелия сосудов, усиление агрегации форменных элементов крови и тромбообразование в микрососудистом русле, наиболее часто – в почках) или же клиническими подтверждениями такого процесса при отсутствии любого другого заболевания или вероятной причины.

ГУС считается  заболеванием преимущественно детей  грудного и младшего возраста, однако заболеть им могут и дети старшего возраста, и взрослые . Тем не менее, у взрослых пациентов он выявляется сравнительно редко, главным образом – у женщин в послеродовом периоде . В детском возрасте ГУС служит одной из наиболее частых причин ОПН . В то же время у взрослых он протекает более тяжело, и в большинстве случаев заболевание носит хронический или рецидивирующий характер; более 50% больных приобретают хроническую почечную недостаточность или необратимые изменения центральной нервной системы, а 25% могут умереть в острой фазе болезни.

Этиология

ГУС по причинам возникновения он может быть разделен на две группы: инфекционные и неинфекционные.

Типичной  формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином, или ГУС, ассоциированный с диареей. Кроме Е. coli, продуцирующей шигаподобный токсин, цитопатогенный к клеткам линии Vero (веротоксин), другим важным микроорганизмом, приводящим к развитию ГУС-(D+), является Schigella dysenteriae, выделяю-щая Schiga-токсин [14,45,69,70]. Шига-подобный токсин может продуцироваться и другими микроор-ганизмами [14,17,69,70]; например, веротоксин был выделен у 48% заболевших аргентинских детей, но только в 2% случаев у них была идентифицирована  E. Coli.

  Инфекционные:

● веротоксин-продуцирующая E. coli

● Schigella dysenteriae

● Микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)

● ВИЧ-инфекция

● другие

 Неинфекционные:

● идиопатический ГУС

● наследственный ГУС: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный

● лекарственный  ГУС: циклоспорин А, митомицин С, блеомицин, дуанорубицин, цитозин-арабинозид, циклофосфамид, карбоплатина, доксорубицин, хлорозотоцин, оральные контрацепти-вы и др.

● ГУС, ассоциированный  с беременностью

● ГУС, ассоциированный  с трансплантацией органов

● ГУС, ассоциированный  с системной красной волчанкой

● ГУС, ассоциированный  с опухолями

● ГУС, ассоциированный  со склеродермией

● ГУС, ассоциированный  со злокачественной гипертонией

● ГУС, наслаивающийся на гломерулонефрит

При ГУС, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, секретируемая возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen-Friedenreich. Наличие в циркулирующей крови IgM-антител к этому антигену приводит к агглютинации, которая, в свою очередь, ведет к гемолизу, тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению сосудистых повреждений. Продукция антител  к  Т-криптантигену  может быть  индуцирована  предшествующей

сенсибилизацией или же антитела могут попадать к  больному с донорской плазмой .

ГУС– не связанный с диареей (спорадический или атипичный) ГУС более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию, не сопровождается диарейным продромом, и, как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных . Эта разновидность ГУС не имеет связи с сезонным фак-тором, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и су-дорогами, характеризуется рецидивирующим течением, и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терми-нальную хроническую почечную недостаточность .

У взрослых пациентов предрасполагающими к  развитию ГУС состояниями следует  считать беременность, системные  заболевания, семейный анамнез, злокачественную  гипертензию, ВИЧ-инфекцию, злокачественные  новообразования и терапию противоопухолевыми препаратами. Эти состояния являются причиной более 50% всех случаев ГУС у взрослых .

Разновидность ГУС, сочетающаяся с беременностью, обычно рассматривается, как осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во многих случаях излечивается полностью после родоразрешения . Послеродовый ГУС, обусловленный осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, послеродовый сепсис) часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть до развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет плохой прогноз.

ГУС, ассоциированный  с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее частых форм микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и при развернутой картине СПИД имеет плохой прогноз . Неблагоприятным течением характеризуется также ГУС, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми препаратами.

Имеются указания на то, что ГУС может рецидивировать после трансплантации почки (в 13% случаев), причем при родственном донорстве  риск рецидивов может возрастать до 30%, но после лечения циклоспорином А риск таких рецидивов после трансплантации снижается .

Очень редкие формы ГУС – аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная. Причины наследственных форм ГУС неизвестны. Предполагается, что он может быть обусловлен врожденным дефектом системы комплемента, врожденной коллагеновой гломерулопатией (тип III), дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией. Недавно у ряда больных с наследственным ГУС был идентифицирован ген I-й хромосомы, обозначенный, как фактор Н .

Диагноз наследственного  ГУС не может быть поставлен при  первом случае заболевания в семье. При диагностике этой формы ГУС  учитывается наличие болевших им членов семьи, атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно рецидивирующее течение, преобладание артериолярных изменений в почках или рецидивы после трансплантации почек.

Таким образом, ГУС-(D-) представляет собой разнородную подгруппу, отличающуюся от типичного ГУС по эпидемиологическим, клиническим, гистопатологическим характеристикам и прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.

Патогенез ГУС

После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со специфическими рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно сопровождается диареей, а в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин (ВТ), возникает повреждение сосудов слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита. Высвобождающийся в кишечнике ВТ поступает в печень, где подвергается метаболизму. Проникновение его в системный кровоток возможно по портокавальным анастомозам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови . Поступление ВТ в системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным нарушениям в органах-мишенях, формируя клиническую картину ГУС или, реже, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Первым органом-мишенью на пути проникшего в кровоток ВТ являются легкие, в которых возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и дозозависимой секвестрации активированных гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С увеличением степени эндотоксемии распространение поврежда-ющего действия гранулоцитов на легкие приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома. Повреждению других органов, в частности, почек, также предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и интерстиции органа. Предполагает-ся, что вовлечение различных органов в патологический процесс при ГУС может отображать раз-личное, возможно, зависящее от возраста, распределение рецепторов к ВТ у детей и взрослых .

В последние  годы выяснено, что около 90% детей  с ГУС-(D+) имеют признаки инфицирования веротоксин продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был выделен серо-тип 0157:Н7. Этот возбудитель выделяет два вида веротоксинов: ВТ-1 и ВТ-2, которые называют также шигаподобными вследствие их сходства с токсином Schigella dysenteriae. Веротоксины представляют семейство структурно сходных, состоящих из 2 субъединиц эндотоксинов . Субъединица А ответственна за цитотоксические эффекты, тогда как субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным гликосфинголипидам: глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к галабиозилкерамиду (Ga2) и пентозилкерамиду (Р1). После связывания и проникновения ВТ в клетку субъединица А отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где расщепляется на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект ВТ обусловлен его субъединицей А1, которая подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц . Связывание ВТ, проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина происходит в течение примерно 2 часов.

Установлено, что продукт жизнедеятельности  бактерий – липополисахарид (ЛПС), является дозозависимым синергистом с ВТ, определяя степень его цитотоксичности . Синергизм ВТ и ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органемишени, способствуя локальной продукции медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL) .

Повреждение эндотелия является центральным  патогенетическим механизмом ГУС и сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне повреждения, где может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур. Фактором, определяющим подверженность эндотелиальных клеток воздействию ВТ, является наличие на их поверхности рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его токсическому воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb3-рецептора для ВТ . Активно деля-щиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку экспрессия Gb3-рецептора происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие Gb3-рецепторы, на протяжении клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к ВТ в 10 раз. Количество Gb3-рецепторов у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной модели ГУС у них не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей установлено, что эндотелиальные клетки почек чувствительны к ВТ в 1000 раз больше, чем клетки эндотелия пупочной вены. Более того, экспрессия Gb3 у них была в 50 раз выше, хотя дальнейшей индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-1не наблюдалось .

ВТ связывается в почках пропорционально количеству имеющегося глоботриозилкерамида (Gb3). ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта связь может быть ликвидирована предварительным назначением α-галактозидазы . Кроме того, независимой целью ГУС-(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое количество Gb3 . Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого ВТ в избытке накапливается в мезангии с последующим его повреждением – мезангиолизисом, проявляющимся дистрофией и некрозом клеток со своеобразным “разжижением” мезангиального матрикса .

Цитокины  оказывают многочисленные воздействия  на эндотелий, однако главным их эффектом является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках сосудов с последующим высвобождением из них активных форм кислорода. Установлено, что ВТ и другие бактериальные токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках. Это в ка-кой-то степени объясняет почти постоянное вовлечение почек в патологический процесс при ГУС, обусловленном VTEC .

ВТ-1 стимулирует  синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к ВТ, и этот их эффект после предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз .

Активированные  полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов, например, эластазы. Тяжесть ГУС, обусловленного Schigella dysenteriae или VTEC, зависит от количества ПЯЛ в периферической крови . Соответственно, при высоком числе ПЯЛ возрастают сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина . Дополнительным фактором эндотелиального повреждения при ГУС служит перекисное окисление липидов клеточных мембран, приво-дящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов .

Немаловажное  значение при ГУС, вероятно, имеет  снижение уровня витамина Е, тем более, что дефицит его у новорожденных  описан как ГУС-подобный синдром .

Эндотелиальное  повреждение может развиваться  под влиянием латентных (скрытых) эндотелиальных антигенов. ГУС может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, “срывает” с клеточных мембран сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек, эритроцитах, тромбоцитах. Затем, в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся в плазме большинства людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов .

В этот процесс  вовлекается множество факторов, среди  которых наиболее  изученными  являются необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в α-гранулах тромбоцитов и в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel-Palade. Эти гигантские полимеры ФВ образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные связи и более эффективно, чем маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa тромбоцитов в циркулирующей крови.