Гемолитико-уремический синдром

В поврежденных микрососудах, в частности, в почках, возрастание shear stress («срезывающего усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями: с более высокой скоростью – в пристеночном слое и с меньшей – ближе к центру сосуда ) может быть ответственно за протеолиз фактора Виллебранд. Аномальная фрагментация ФВ в остром периоде ГУС или ТТП вследствие возрастания “срезывающего усилия” может поддерживать  актива-цию тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах . Предполагается, что повреждение эн-дотелия может быть следствием чрезмерного высвобождения необычно больших мультимеров ФВ, превышающего способность крови к их переработке .

Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных механорецепторов, стимулируя тем самым увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO), который, в свою очередь, индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей активацией. NO может также взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из активированных нейтрофилов, с образованием других высокотоксичных радикалов, что обусловливает поддержание воспалительной реакции и последующие морфологические повреждения .

Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1) являются  основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный кровоток, а

NO способен  также модулировать адгезию тромбоцитов,  их аггрегацию и дегрануляцию .

ВТ влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые регуляторные энзимы: эндотелин-конвертирующий фермент (ЕСЕ) и эндотелиальную конституциональную NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко повышать уровень препро-ЭТ-1-матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение индуцировалось концентрациями ВТ, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка и, следовательно, не проявляющими рибосомальной блокады. Установлено, что ВТ индуцирует экспрессию препро-ЭТ-1 в отсут-ствие эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных клеток веротоксином может осуществляться напрямую . Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо или косвенно способствует развитию васкулопатии, ассоциированной с ВТ. Патофизиологические особенности геморрагическо-го колита и ГУС, такие, как тяжелая артериальная гипертензия, фокальная ишемия коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с продукцией этого мощного вазоконстриктора, опосредованной ВТ . Сосуды почек проявляют исключительную чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в клубочковых мезангиальных клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках .

В целом  ЭТ-1 оказывается причастным к различным  аспектам ОПН. Например, в исследованиях с использованием ЭТА-  и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1 в ишемическом реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой нефро-токсичности .

Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока, способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу . В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и повреждение слизистой оболочки, нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника . При определенных условиях ЭТ-1 может оказывать также протромботическое влияние .

Много дискуссий  ведется о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии ГУС. Установлено, что у некоторых больных с ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковиц) сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно малое количество PgI2. Более того, плазма больных неспособна стимулировать нормальный синтез простациклина эндотелиальными клетками . Однако при ГУС-(D+) не было выявлено снижения уровня простациклин-стимулирующего фактора .

У пациентов  с ГУС-(D-) было установлено повышение  митогенной активности плазмы и сы-воротки в отношении фибробластов, но при ГУС-(D+) это повышение отсутствует в связи с наличи-ем ингибитора роста клеток . Сыворотка больных ТТП в острой фазе содержит повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и обладает ингибирующим действием на культуры незрелых гемопоэтических клеток-предшественников, причем некоторая ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии заболевания .

Тромбоцитопения при ГУС является результатом  активации и потребления тромбоцитов  в зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях “повреждение” может быть не более чем потерей нормального отрицательного заряда поверхности эндотелиальной клетки вслед-ствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы . Тромбоциты способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль гемостаза после повреждения стенки сосуда . Активированные тромбоциты могут дезаггрегировать и циркулиро-вать в крови в дегранулированном (“истощенном”) состоянии. В то же время сообщается, что при ТТП активированные тромбоциты не обнаружены . Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные по отношению к эндотелиальному повреждению.

Плазменные  факторы, активирующие тромбоциты, недостаточно изучены. При ТТП они вызывают аггрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый только во время рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с гликопротеином IV на мембране тромбоцитов . Эта агрегация угнетается белком с молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в нормальной плазме . Подобный фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с эпидемическим ГУС (ГУС-(D+). Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет отношение к анормальным мультимерам фактора Виллебранда .

Характерной особенностью ГУС являются депозиты фибрина в клубочках почек , которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему отложению фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с ГУС был выявлен плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен, как ингибитор активации плазминогена-1 (PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при денатурации и оказывает мощ-ное угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена. Нейтрализация этого ингибитора наступает под влиянием специфичных анти-PAI-1 антител . При остром ГУС эффективность ак-тиватора плазминогена низка, что обусловлено более высокой концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению с ОПН другой этиологии . Нормализация уровня PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального диализа) коррелирует с улучшением функции почек . В то же время van-Geet и соавторы , исследуя систему коагуляции и фибринолиз у детей с ГУС, установили, что уровень PAI-1 не имел особых отличий у больных с различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа были при ГУС значительно выше, чем при других причинах ОПН; при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора плазминогена и уменьшение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с ГУС-(D+) имеет место ограничение внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств, подтверждающих ухудшение фибринолиза. Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность нарушений в системе гемостаза, проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.

Развитие  микроангиопатической гемолитической анемии при ГУС объясняется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови через частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран эритроцитов вслед-ствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость и понижает устойчивость к механическому повреждению, способствуя тем самым усилению гемолиза.

Лечение гемолитико-уремического синдрома  

В настоящее  время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение гематокрита  в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке  и поддержание водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами. Показана высококалорийная диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют  мочегонные средства (фуросемид), при  тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии предпочтительна непрерывная инфузия нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При сохранении гипертензии в дальнейшем показан оральный прием гипотензивных средств.

Осуществляется  ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае значительных кровотечений или хирургического вмешательства.

 

Около 50% пациентов  с типичным гемолитико-уремическим синдромом нуждаются в диализе (перитонеальный или гемодиализ), причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия, резистентная к мочегонным средствам, выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Некоторые авторы предлагают проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной плазмы при Д–ГУС, а также в случае длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со стороны ЦНС при Д+ ГУС.

Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития гемолитико-уремического синдрома у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция веротоксина.

Согласно  мнению редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых  доказательств пользы применения антибактериальных  препаратов для профилактики или  лечения гемолитико-уремического синдрома. Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут придерживаться тактики терапии гемолитико-уремического синдрома, основанной на их клиническом опыте.

Число проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтной терапии невелико. У большинства детей выздоровление наступает без ее применения. Данный вид терапии сопряжен со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые авторы указывают, что антикоагулянтная терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна в тяжелых случаях оказывать продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию.

Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5 дней) в одном исследовании при тяжелом гемолитико-уремическим синдромом с поражением ЦНС показало более быстрое выздоровление пациентов.

В настоящее  время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и предотвратить гемолитико-уремический синдром. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не доступен для клинического применения.

Литература

1. Аксенова М. Е., Харина Е. А., Невструева В. В. и др. Интерстициальный нефрит как исход гемо-литико-уремического синдрома // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. - № 1. – С. 30-33.

2. Панков Е. А., Папаян А. В., Куаншкалиев Р. С. Исследование функционального состояния почек в ближайшем и отдаленном катамнезе у детей, перенесших гемолитико-уремический синдром. Мат. Всерос. научно-практич. конференции «Проблемы детской нефрологии». – М.,1997. – С. 79.

3. Перов Ю. Л., Ходасевич Л. С. Патогенез гемолитико-уремического синдрома //Арх. патологии. – 1991. – т. 53, № 7. – С. 74-78.