Иммунодефицитные состояния

Возможные причины

Продукция патологических антител  или патологических киллерных клеток может быть связана с инфицированием организма таким инфекционным агентом, антигенные детерминанты (эпитопы) важнейших белков которого напоминают антигенные детерминанты нормальных тканей организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный гломерулонефрит после перенесённой стрептококковой инфекции, или аутоиммунные реактивные артриты после перенесённой гонореи.

Аутоиммунная реакция  может быть также связана с  вызванной инфекционным агентом  деструкцией или некрозом тканей, или изменением их антигенной структуры  так, что патологически изменённая ткань становится иммуногенной для организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный хронический активный гепатит после перенесённого гепатита B.

Третья возможная причина  аутоиммунной реакции -- нарушение целостности  тканевых (гисто-гематических) барьеров, в норме отделяющих некоторые органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов хозяина. При этом, поскольку в норме антигены этих тканей в кровь вообще не попадают, тимус в норме не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против этих тканей. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови. Именно по такому механизму развивается хронический аутоиммунный простатит: в норме простата отделена от крови гемато-простатическим барьером, антигены ткани простаты в кровь не попадают, тимус не уничтожает «антипростатические» лимфоциты. Но при воспалении, травме или инфицировании простаты нарушается целостность гемато-простатического барьера и может начаться аутоагрессия против ткани простаты. По похожему механизму развивается аутоиммунный тиреоидит, так как в норме коллоид щитовидной железы в кровь также не попадает (гемато-тиреоидный барьер), в кровь высвобождается лишь тиреоглобулин со связанными с ним T3 и T4.

Четвёртая возможная причина  аутоиммунной реакции организма -- гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет, функции тимуса или со снижением активности T-супрессорной субпопуляции клеток и повышением активности киллерных и хелперных субпопуляций.

Механизм развития

Аутоиммунные заболевания  вызваны нарушением функции иммунной системы в целом или её отдельных  компонентов. В частности, доказано, что в развитии системной красной  волчанки, миастении или диффузного токсического зоба, задействованы Т-лимфоциты  супрессоры. При этих заболеваниях наблюдается снижение функции этой группы лимфоцитов, которые в норме тормозят развитие иммунного ответа и предотвращают агрессию собственных тканей организма. При склеродермии наблюдается повышение функции Т-лимфоцитов помощников (Т-хелперы), что в свою очередь приводит к развитию избыточного иммунного ответа на собственные антигены организма. Не исключено, что в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний задействованы оба эти механизма, равно как и другие типы нарушений функции иммунной системы.

Эволюция

Большинство аутоиммунных заболеваний  являются хроническими. В их развитии есть периоды обострений и ремиссий. Как правило, хронические аутоиммунные заболевания приводят к серьёзным  нарушениям функции внутренних органов  и инвалидизации больного. Аутоиммунные реакции, сопровождающие различные заболевания или прием медикаментов, напротив, кратковременны и исчезают вместе с заболеванием, вызывающим их развитие.

Лечение

· Иммуносупрессоры

o Азатиоприн

o Инфликсимаб

o Преднизолон

o Тимодепрессин

o Циклофосфамид

· Биологически активные агенты (Считается наиболее перспективным)

o Блокаторы ФНО-? (Инфликсимаб, Адалимумаб, Этанерцепт)

o Блокаторы CD40-рецепторов: Ритуксимаб (Мабтера)

· Иммуномодуляторы

o Альфетин

o Кордицепс

o Эхинацея пурпурная (Однако, тут: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3204.htm написано, что наличие аутоиммунных заболеваний является противопоказанием для приёма Эхинацеи пурпурной)

· Иммунологимческая толерамнтность -- способность иммунной системы специфически не реагировать на конкретный антиген. Например, при беременности развивается толерантность иммунной системы матери по отношению к эмбриону и плаценте.

· Нарушение иммунной толерантности  к собственным антигенам приводит к развитию аутоиммунных заболеваний

Болезнь Брутомна -- (син. -- агаммаглобулинемия, X-сцепленная инфантильная, врожденная агаммаглобулинемия) - вариант иммунодефицита. Впервые в 1952 году американский педиатр Брутон описал 8-летнего мальчика, страдавшего различными инфекционными заболеваниями, который с 4-летнего возраста 14 раз болел пневмонией, перенес отиты, синуситы, сепсис, менингит. При исследовании в сыворотке крови не обнаружили антител.

Мутантный белок -- тирозинкиназа Брутона. Мутантный ген ВТК картирован на Xq21.3- 22.2.

Наследование

Х-сцепленный рецессивный  тип наследования, выявляется только у мальчиков, обладающих набором  половых хромосом ХУ. Девочки не болеют, так как даже если они  гетерозиготны, то рецессивный ген одной X-хромосомы компенсируется нормальным геном гомологичной X-хромосомы.

Клинические проявления

Возраст начала болезни -- младенчество или 1-й год жизни,чаще всего заболевание манифестирует после 3-4 месяцев жизни. Больные страдают рецидивирующими инфекцииями, вызываемые пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Вакцинация против полиомиелита может осложняться полиомиелитом. Вирус гепатита В вызывает прогрессирующий часто фатальный вирусный гепатит. Инфекция ротавирусом или лямблиями ведет к хронической диарее и синдрому мальабсорбции. Первично поражаются легкие, придаточные пазухи носа. В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Возможны системные ревматические проявления по типу диффузных болезней соединительной ткани. Суставной синдром характеризуется эпизодической мигрирующей полиартралгией либо артритом крупных суставов. Даже при длительном течении артрит не приводит к рентгенологическим изменениям пораженных суставов. Имеют место кожные поражения -- экзема, дерматомиозит.

Лабораторная  диагностика

При лабораторном исследовании крови выявляется отсутствие фракции  гаммаглобулинов в протеинограмме. Ig A и Ig M снижен в 100 раз, а уровень Ig G -- в 10 раз. В-лимфоциты -- снижены. Плазмоциты в костном мозге снижены вплоть до полного отсутствия. В периферической крови отмечаются лейкопения или лейкоцитоз.

Тимус не изменен, однако строение лимфатических узлов (в биоптате сужение кортикального слоя, первичные  фолликулы в нем редкие и малоразвиты) и селезенки нарушено. Рентгенологически  выявляется гипоплазия или отсутствие лимфоидной ткани (лимфоузлы), гипоплазия или отсутствие фарингеальной лимфоидной ткани (миндалины, аденоиды).

Лечение

Лечение -- заместительная терапия  ?-глобулином, плазмой. Дозу подбирают так, чтобы уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови составил 3 г/л (первая доза -- 1,4 мл/кг, затем 0,7 мл/кг каждые 4 недели). Гамма-глобулин необходимо вводить в течение всей жизни. В периоды обострения применяют антибиотики, чаще полусинтетические пенициллины и цефалоспорины в обычных дозировках.

Иммунохимия изучает химические основы иммунитета. Основные проблемы -- изучение строения и свойств иммунных белков -- антител, природных и синтетических антигенов, а также выявление закономерностей взаимодействия между этими главными компонентами иммунологических реакций у разных организмов.

Методами иммунохимии  пользуются также в прикладных целях, в частности при выделении  и очистке активных начал вакцин и сывороток.

Иммунодефицитные состояния  подразделяются на первичные (врожденные) и вторичные. Среди вторичных иммунодефицитных состояний выделены три формы:

· Приобретенная -- наиболее ярким примером является синдром приобретенного иммунодефицита -- СПИД.

· Индуцированная -- возникает в результате конкретных причин, вызвавших ее появление: рентгеновское излучение, травмы и хирургические вмешательства, применение кортикостероидов, цитостатическая терапия, а также нарушения иммунитета развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени, почек, злокачественные новообразо-вания).

· Спонтанная форма -- характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунной реактивности.

Вопрос о выборе конкретного  иммуномодулирующего лекарственного средства и необходимости его  включения в комплекс терапии, назначаемой  по поводу основного заболевания, должен решаться врачом-иммунологом с учетом клинических проявлений иммунной недостаточности  и выявленных дефектов в параметрах иммунного статуса.

Иммунодефицитные состояния (ИДС) - это группа заболеваний, основой  которых является иммунопатология. Иммунопатологические состояния проявляют  себя основными клиническими синдромами:

- инфекционный синдром; 

- иммунопролиферативный / онкологический;

- аллергический; 

- аутоиммунный.

Инфекционный синдром - собирательное  понятие, включает в себя инфекционно-воспалительные заболевания различной этиологии (бактериальной, вирусной, грибковой, микоплазменной, паразитарной и др.) и разнообразной локализации, отличающиеся рядом особенностей:

- рецидивирование острых инфекций;

- затяжной, вялотекущий характер  заболеваний; 

- выраженная склонность  к генерализации инфекционного  процесса;

- высокий риск хронизации заболеваний, с частыми последующими обострениями и неуклонно прогрессирующим характером течения патологического процесса;

- раннее, быстрое присоединение  условно-патогенной микрофлоры;

- ведущая роль микст-инфекции в формировании воспалительного процесса;

- необычные возбудители; 

- атипичные формы заболеваний; 

- тяжёлое течение заболеваний; 

- оппортунистические инфекции;

- резистентность к стандартной  терапии (сочетание антибактериальных  средств, потребность во внутривенном  введении антибиотиков, их длительное  применение и частая смена,  отсутствие этиологического выздоровления  после повторных курсов лечения,  расширение лекарственных назначений  с использованием препаратов  иммунотропного действия и т.д.).

Аллергический синдром - это  иммунопатологическое состояние как  патогенетическая основа клинических  появлений аллергических заболеваний. Нарушения иммунитета в виде изменений  процессов дифференцировки иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, гиперпродукции IgE, снижения выработки IgA определяют иммунный профиль пациентов с атопией скорее всего обусловлены генетическими факторами. Клиническими проявлениями аллергического синдрома являются аллергические заболевания.

Лимфопролиферативный / онкологический синдром - это иммунопатологическое состояние, характеризующееся снижением противоопухолевой резистентности организма и развитием онкологического заболевания.

Аутоиммунный синдром - иммунопатологическое состояние, связанное с нарушением механизмов аутотолерантности к  антигенам собственного организма. Клинически проявляет себя аутоиммунными  заболеваниями или аутоиммунным компонентом в течение воспалительного  процесса.

ИДС могут проявлять себя как изолированными синдромами, так  и их комбинациями.

Выделяют две большие  группы иммунодефицитов - первичные (врождённые) и вторичные (приобретённые). Первичные  ИДС - это врождённые нарушения иммунной системы, характеризующиеся ранней клинической реализацией иммунопатологии. Большинство первичных ИДС являются наследуемыми состояниями. Преобладающий тип наследования аутосомно-рецессивный, при этом многие классические формы первичных ИДС наследуются сцепленно с Х-хромосомой, поэтому в структуре первичных ИДС до 80% составляют мальчики. Клиническая манифестация первичных ИДС начинается с расширения антигенной нагрузки в раннем детском возрасте. При этом клиническая картина первичного иммунодефицита определяется уровнем поражения иммунной системы, т.е. конкретным синдромом и составляющими факторами: условиями жизни, состоянием местного иммунитета, наследственностью, сопутствующими патологическими состояниями со стороны других органов и систем, адаптивными возможностями организма, ранней диагностикой иммунодефицитного состояния и лечебными мероприятиями.

В классификации первичных ИДС используется понятие синдром. При названии синдрома за основу принимается конкретный лабораторный показатель - определяемый дефект, например, гипер-IgM синдром; яркий клинический признак, например: атаксиятелеангиэктазия; этиологический фактор, например: синдром золотистого стафилококка; фамилии авторов, впервые описавшие данный синдром или фамилия больного, на примере которого впервые описывался синдром, например: синдром Вискотта-Олдрича, синдром Джоба.

Классификация первичных  ИДС (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996г.)

I. Недостаточность гуморального  звена иммунитета (системы В-лимфоцитов).

1. Агаммаглобулинемия, болезнь Брутона.

2. Дисгаммаглобулинемии:

а) общая вариабельная гипогаммаглобулинемия;

б) селективный дефицит  IgA;

в) дефицит иммуноглобулинов IgG и IgA с увеличением синтеза IgM - гипер IgM cиндром;

г) дефицит подклассов IgG ( отсутствие IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 с увеличением уровня IgM или без него);

II. Недостаточность клеточных  иммунных реакций (системы Т-лимфоцитов).

1. Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ИДС).

2. Гипоплазия вилочковой  железы и паращитовидных желёз  (синдром Ди Джорджа).

III. Комбинированные ИДС (тяжёлая комбинированная иммунологическая недостаточность - ТКИН).

1. Ретикулярная дисгенезия.

2. Наследственный алимфоцитоз, лимфоцитофтиз (Швейцарский тип ИДС).

3. Синдром "голых"  лимфоцитов.

4. ИДС с тимомой.

5. Синдром Вискотта-Олдрича.

IV. Нарушения в системе  интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе.

V. ИДС при наследственных  аномалиях обмена.

1. Недостаточность аденозиндеаминазы.

2. Недостаточность пуриннуклеотидфосфорилазы.

VI. Недостаточность системы  комплемента. 

VII. Недостаточность фагоцитоза.

1. Нарушение хемотаксиса,  миграции и дегрануляции:

а) синдром Чедиака-Хигаси;

б) гипер IgE-синдром;

2. Нарушение процессов  переваривания (киллинга) микробов:

а) септический гранулематоз;

б) липохромный гистиоцитоз;

в) ферментопатии нейтрофильных гранулоцитов: дефицит миелопероксидазы, НАДН-оксидазы, глютатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

3. Дефекты опсонизации и поглощения:

а) дефекты опсонизации;

б) дефицит тафтсина;

в) отсутствие мембранных гликопротеинов LAF-1, Gp150,95, Mac-1 и др.

Патология местного иммунитета

Малые (минорные) или компенсированные аномалии иммунной системы. Транзиторные (преходящие) формы ИДС.

Синдром при первичных ИДС отличается от классического понятия синдрома, как определённого симптомокомплекса. Мы не всегда можем заранее предположить, как клинически будет проявлять себя конкретный синдром. Так, например, селективный дефицит IgA клинически может протекать в форме инфекционного синдрома (локализация - кожа и слизистые) аллергического или даже аутоиммунного. В то же время, при адекватной компенсации этого дефекта за счёт других факторов местного иммунитета селективный дефицит IgA может клинически себя не проявлять. Поэтому, при выявлении первичного ИДС мы не можем заранее строить прогноз для здоровья и жизни пациента. Ранняя диагностика первичных ИДС даёт возможность прогнозировать снижение резистентности к определённому спектру микроорганизмов и при помощи профилактических и лечебных мероприятий предотвращать формирование хронических очагов инфекции, тяжёлых генерализованных процессов, частой заболеваемости острыми инфекциями и т.д.