Иммунология опухолевого роста

Введение

Онкологические заболевания, как причина смерти в развитых странах занимают одно из первых мест в мире. По мере старения людей опухолевые заболевания, особенно рак, учащаются. В последние десятилетия наблюдается  тенденция к росту числа этих заболеваний среди лиц молодого возраста, поэтому проблема рака в  настоящее время одна из наиболее актуальных и сложных в медицине.

Опухоль — патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.

Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к  прогрессии и клинико-морфологических  особенностей на две основные группы:

• доброкачественные опухоли,
• злокачественные опухоли.

Доброкачественные (зрелые, гомологичные) опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой  мере, что можно определить, из какой  ткани они растут. Для этих опухолей характерен медленный экспансивный рост, отсутствие метастазов, отсутствие общего влияния на организм. Доброкачественные  опухоли могут малигнизироваться (превращаться в злокачественные).

Злокачественные (незрелые, гетерологичные) опухоли состоят из умеренно- и малодифференцированных клеток. Они могут утратить сходство с тканью, из которой они исходят. Для злокачественных опухолей характерен быстрый, чаще инфильтрирующий, рост, метастазирование и рецидивирование, наличие общего влияния на организм. Для злокачественных опухолей характерен как клеточный (утолщение и атипизм базальной мембраны, изменение соотношения объемов цитоплазмы и ядра, изменение ядерной оболочки, увеличение объема, а иногда и числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза, атипизм митоза и др.), так и тканевой атипизм (нарушение пространственных и количественных соотношений между компонентами ткани, например, стромой и паренхимой, сосудами и стромой и т. д.).

Ряд биологических свойств  опухолевых клеток - необычная морфология, ускоренная пролиферация и дифференциация, способность превращать соседние клетки в опухолевые, метастазирование в организме - отличают их от нормальных клеток. Вместе с тем, несмотря на выраженную чужеродность, они быстро растут и приводят к летальным исходам у нелеченных больных. Поэтому длительное время вообще сомневались в существовании противоопухолевого иммунитета. Однако косвенные аргументы все-таки указывали на определенную связь противораковой защиты и иммунитета. К ним относили:

• частое возникновение опухолей при врожденных и приобретенных иммунодефицитах;
• наличие при онкологических заболеваниях той или иной степени иммунологической недостаточности (особенно в системе клеточного иммунитета);
• повышение частоты рака в 30-50 раз при применение иммуносупрессивной терапии;
• повышение частоты возникновения опухоли при физиологической иммунологической недостаточности в период новорожденности и старости;
• доказанные случаи медленного, иногда обратного, развития злокачественных опухолей;
• положительное значение неспецифической стимуляции иммунной системы.

Опухолевые клетки обычно молодые клетки («задержавшиеся эмбриональные  клетки»), имеющие ферментативные системы  как у эмбриона (например, раково-эмбриональный  антиген, альфа-фетопротеин). Они содержат ряд антигенов, отличающих их от собственных клеток организма. Опухолеассоциированные антигены (ОАА), общие для опухолевых и нормальных клеток, и опухолеспецифические антигены (ОСА), присущие только злокачественным клеткам, отличающимся от нормальных клеток по генетической детерминированности. ОАА не связаны с онкогенным фактором и мутациями в геноме клетки. Продукты этих генов есть на всех клетках, но экспрессия их незначительна. ОСА - связаны с онкогенными вирусами и мутациями в области онкогенов, поэтому наряду с методами оценки клеточного и гуморального иммунитета, позволяющими выявить иммунологическую недостаточность, то есть фактор риска возникновения онкологического заболевания, в основу диагностики, скрининга и мониторинга опухолевых заболеваний положены методы генетического обследования и методы определения опухолевых маркеров в организме больного.

Опухолевые  антигены

Выделяют четыре главные  группы антигенов.

Антигены опухолей, индуцированных онкогенными вирусами, отличаются наибольшей иммуногенностью. Это связано с тем, что их синтез детерминирован включением вируса в геном клетки. Присутствие подобных антигенов показано для опухолей, вызываемых как ДНК содержащими (вирус папилломы Шоупа, вирусы полиомы, вирус SV40 и др.), так и РНК-содержащими вирусами (вирус опухоли молочной железы мышей, вирусы лейкозов, саркомы Рауса и др.). У человека к группе вирусных опухолей могут быть отнесены лимфома Беркитта и назофарингеальный рак. В возникновении этих опухолей принимает участие вирус группы герпеса Эпштейна—Барр, геном этого вируса присутствует в клетках названных опухолей. Среди антигенов вирусных опухолей следует различать антигены вирусных частиц, которые обнаруживаются, например, в опухолях, индуцированных онковирусами или вирусом группы герпеса, и антигены самой опухолевой клетки, синтезирующей несвойственный организму белок с признаками чужеродной (вирусной) информации. Наличие такого антигена в раковых опухолях, индуцированных у хомячка вирусами серии SV40, показано с помощью иммунофлюоресцентного метода. Свечение ядра и цитоплазмы опухолевых клеток, документирующее соответственно ядерный и поверхностный антигены, продемонстрировано в опухолях хомячка, зараженного аденовирусами. Наличие ракового антигена в опухолях вирусной этиологии выявляется сывороткой резистентных к данному вирусу животных. Особенностью антигенов вирусных опухолей является их групповой характер, т. е. они идентичны для ряда опухолей, вызываемых данным вирусом, независимо от органной принадлежности или гистологической структуры. Эта особенность в сочетании с относительно высокой иммуногенностью открывает реальные перспективы иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусных опухолей.

Антигены «канцерогенных» опухолей. Антигены опухолей, индуцированных канцерогенами, строго индивидуальны. Они различны у разных индивидуумов и в разных опухолях одного и того же индивидуума, даже если для индукции опухолей использовался один и тот же канцероген. Это правило справедливо как для химических (метилхолантрен, дибензантрацен, бензпирен и др.), так и для физических (целлофановые пленки, ультрафиолетовая радиация, стронций-90 и др.) канцерогенных воздействий. Иммунитет, созданный путем введения убитых (например, облученных) клеток опухоли, обеспечивает резистентность животного только к данной опухоли, то есть той конкретной опухоли, которую брали для иммунизации от того же конкретного донора.

Изоантигены трансплантационного  типа. Ряд опухолей, индуцируемых онкорнавирусами (лейкозы, рак молочных желез мышей и др.), содержит антигены трансплантационного типа, именуемые ТСТА-опухолеспецифические трансплантационные антигены. Именно ТСТА различны во всех индивидуальных опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, а тождественны в разных опухолях, вызванных одним и тем же вирусом.

Эмбриональные антигены. Известно, что в процессе канцерогенеза клетки многих тканей подвергаются своеобразной дедифференцировке, приобретая эмбриональный тип строения. При гепатомах, тератомах, саркомах, карциномах и ряде индуцированных вирусами и канцерогенами опухолей обнаружены эмбриональные антигены, специфичные для эмбриональных стадий развития данного организма. Они способны иммунизировать организм против опухоли. Поскольку такие антигены исчезают до или сразу после рождения и в норме никогда не появляются, толерантность к ним отсутствует. Поэтому, появляясь в опухолевых клетках, они могут индуцировать иммунный ответ против опухоли. Наиболее изученными антигенами этого типа являются α₁-фетопротеин при первичной карциноме печени и раковоэмбриональный антиген (РЭА) при аденокарциноме кишечника, желудка и пищевода или поджелудочной железы.

Кроме перечисленных групп  опухолевых антигенов, выделяют еще  одну – гетероорганные антигены. Эти антигены нельзя отнести к чужеродным для данного организма, так как, помимо опухоли, они присутствуют в каких-либо других нормальных тканях. Например, гепатома содержит органоспецифический почечный антиген, аденокарцинома почки – антигены, типичные для печени и легких.

Наконец, в опухолях находится  большинство антигенов, типичных для  тканей данного гистологического типа: видоспецифические, органоспецифические, изоантигены, гетероантигены, то есть общие с антигенами других видов живых существ.

Иммунный  ответ на опухоль

Иммунологические  факторы, влияющие на частоту возникновения  рака.

В конце 1950-х гг. появилась  гипотеза, помогающая объяснить основную причину возникновения в процессе эволюции позвоночных иммунитета, опосредованного  Т-клетками. Было высказано предположение, что основной функцией иммунитета, опосредованной Т-клетками, было обеспечение  специфической защиты от измененных собственных или неопластических  клеток. Для описания концепции иммунологической защиты от развития рака был введен термин «иммунологический надзор». В настоящее время известно, что  Т-клеточный иммунитет необходим для защиты от различных инфекций, в первую очередь вирусных. В результате опытов на животных, так же как эпидемиологических и иммунологических исследований пациентов с различными формами иммунодефицита (первичного, вторичного или приобретенного), появились свидетельства, подтверждающие данную гипотезу, но только по отношению к новообразованиям, связанным с вирусами и в некоторых случаях – с ультрафиолетовым облучением. При этом частота наиболее распространенных форм рака у лиц с недостаточностью иммунитета не увеличена. Однако пациенты, страдающие заболеваниями, сопровождающимися иммунодефицитом, обычно подвержены вирусным инфекциям и определенным злокачественным новообразованиям              (см. приложение 1). Явное отсутствие иммунологического надзора за спонтанно развивающимися опухолями или опухолями, вызванными канцерогенами, не означает того, что они не являются антигенными. В действительности существует достаточно свидетельств поддержку вывода, что такие опухолевые клетки, как и трансформированные вирусами, чувствительны к иммунологическому разрушению. Однако естественное развитие иммунных ответов обычно не может предотвратить развитие рака. Есть надежда, что успешное управление такими ответами (например, вакцинация опухолевыми антигенами) позволит в будущем предотвращать или лечить опухоли.

Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета

До недавнего времени большую часть информации, касающейся противоопухолевых иммунных механизмов и их способности разрушать опухолевые клетки, получали в экспериментах с перевиваемыми опухолями животных или в экспериментах in vitro. Существует достаточно свидетельств того, чтобы предполагать, что и у человека важную роль во взаимоотношении между организмом и опухолью играют адаптивные или врожденные иммунные ответы.

Иммунные эффекторные механизмы, потенциально способные разрушать опухоли in vitro, приведены в приложении 2. Обычно разрушение опухолевых клеток этими механизмами более эффективно, когда она диспергирована (т.е. опухолевые клетки-мишени разъединены и находятся в суспензии), а не представляет собой плотное образование. Это, вероятно, связано с тем, что иммунной системе легче справиться с диспергированными клетками.

В-клеточные ответы на опухоли

Было показано, что в  присутствии комплемента антитела и IgM, и IgG разрушают опухолевые клетки in vitro. Некоторые исследования, проведенные на мышах, показали, что при лейкозе и лимфоме противоопухолевые антитела в присутствии комплемента эффективно уничтожают опухолевые клетки и в организме, а также уменьшают количество метастазов при некоторых опухолях. Другие исследования in vivo и in vitro, однако, показали, что те же антитела в присутствии комплемента неэффективны в уничтожении клеток тех же опухолей, если последние представляют собой плотные образования.

Разрушение опухолевых клеток путем опсонизации и фагоцитоза

Разрушение опухолевых клеток фагоцитирующими клетками было показано in vitro, но только в присутствии противоопухолевой иммунной сыворотки и комплемента. Значение этого открытия для организма пока неизвестно.

Опосредованная  антителами утрата опухолевыми клетками адгезионных свойств

Оказалось, что для метастазирования определенных опухолей необходима адгезия  клеток опухоли друг к другу и  окружающим тканям. Антитела, направленные против поверхности опухолевых клеток, могут влиять на адгезионные свойства опухолевых клеток. Значение этого механизма для организма также пока не известно.

Клеточно-опосредованные реакции: прямое разрушение опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами

Разрушение опухолевых клеток in vitro специфичными иммунными Т-лимфоцитами было продемонстрировано бесчисленное количество раз как для суспензии клеток, так и для плотных образований при различных опухолях. Более того, многие опыты с экспериментальными животными (преимущественно мышами) достаточно четко показали, что ЦТЛ с противоопухолевой специфичностью отвечают за разрушение опухолей, вызванных вирусами in vivo. Хотя CD4⁺ - Т-клетки-хелперы участвуют в индукции и регуляции функции цитотоксических Т-клеток, разрушение опухолевых клеток достигается с помощью CD8⁺ - ЦТЛ, специфичных к поверхностным антигенам опухолевой клетки.

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) включает:

1. прикрепление опухольспецифичных антител к поверхности опухолевых клеток;
2. взаимодействие с различными клетками (такими как гранулоциты и макрофаги), обладающими рецепторами для Fc-фрагментов антител, прикрепленных к опухолевой клетке;
3. разрушение опухолевых клеток веществами, высвобождаемыми из тех клеток, которые несут рецепторы для Fc-фрагмента антитела. Значимость этого механизма для разрушения опухолевых клеток в организме до сих пор неизвестна.