Интерфероны. Природа, классификация, биологические эффекты, методы изучения

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

Кафедра иммунологии и аллергологии

 

 

 

 

Реферат на тему:

«Интерфероны. Природа, классификация, биологические эффекты, методы изучения. Препараты интерферонов, перспективы клинического применения»

 

                              

 

 

                                     Работу выполнила: 
                                                                                     студент III курса

                                                                                     лечебного фак-та

                                                                                      
                                                                               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Волгоград

2014

Содержание

 

Введение…………………………………………………………………………...3

1. Природа интерферонов…………………………………………………………4

2. Классификация интерферонов…………………………………………………4

3. Биологические эффекты интерферонов……………………………………….6

4. Препараты интерферонов………………………………………………………7

Заключение……………………………………………………………………….16

Список использованной литературы……………………………………………17

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Природа интерферонов.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т. е. явления, когда животные или культуры клеток, инфицированные одним вирусом, становились нечувствительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладающим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединительной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделяют три типа: α, β и γ-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейкоцитами, и он получил название лейкоцитарного; бета-интерферон называют фибробластным, поскольку он синтезируется фибробластами — клетками соединительной ткани, а гамма-интерферон — иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови держится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 международная единица — ME — это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании вирусами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интерферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размножение) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

 

2. Классификация интерферонов.

В зависимости от антигенных и физико-химических характеристик, способа индукции, эффективности и механизмов действия интерфероны подразделяются на два типа: интерфероны I типа - IFN1 и интерфероны II типа - IFN2.

По антигенной специфичности интерфероны делятся на три класса: альфа-лейкоцитарный, образующийся в ядерных клетках крови (гранулоцитах, лимфоцитах, моноцитах); бетта-фибробластный, вырабатываемый клетками кожно-мышечной, соединительной и лимфоидной ткани; гамма-иммунный, синтезируемый Т-лимфоцитами совместно с макрофагами, естественными киллерами. Первые два интерферона относятся к IFN1, последний - к IFN2.

Выработка IFN1 индуцируется во всех ядерных клетках в ответ на чужеродную генетическую информацию: высокоэффективными индукторами синтеза интерферона выступают вирусы, двуцепочечные РНК, синтетические полинуклеотиды. IFN2 вырабатывается только двумя видами ядерных клеток: Т-лимфоцитами в процессе активации, т. е. при взаимодействии с антигенпредставляющим макрофагом, и естественными киллерными клетками - при взаимодействии с клетками-мишенями. Индукторами гамма-интерферона являются также митогены Т-лимфоцитов: стафилококковый энтеротоксин, некоторые лектины.

Известно около двадцати альфа-лейкоцитарных интерферонов, различающихся первичной последовательностью, типом клеток-продуцентов и типом индуктора. Это кислотоустойчивые, в основном негликозилированные белки молекулярной массой 18-25 kDa. Они синтезируются в виде предшественника, от которого отщепляется сигнальный пептид длиной 23 аминокислотных остатка с образованием зрелых интерферонов, содержащих 165-166 аминокислотных остатков. У человека наиболее часто встречаются 1-, 2-, 3-интерфероны, содержащие на N-конце молекулы остаток цистеина, участвующего в образовании одной из двух имеющихся в молекуле интерферона дисульфидных связей. Использование восстановителей (например бетта-меркаптоэтанола) приводит к потере активности данного интерферона. Альфа-Интерфероны проявляют антивирусную, иммунорегуляторную и антиопухолевую активности.

Бетта-Фибробластный интерферон - кислотоустойчивый, гликозилированный белок молекулярной массой 20 kDa, содержащий 166 аминокислотных остатков, синтезируется в виде предшественника. Для образования зрелого белка необходимо отщепление сигнальной последовательности длиной 21 аминокислотных остатка. По своему биологическому действию сходен с альфа-нтерфероном, взаимодействует с теми же клеточными рецепторами, что и последний.

Гамма-Иммунный интерферон кислотолабилен, имеет два сайта гликозилирования, поэтому встречается в трех видах: негликозированнный с молекулярной массой 15 kDa, гликозилированный по одному из сайтов (20 kDa) и по обоим сайтам (25 kDa). Гамма-Интерферон содержит 143 аминокислотных остатка, отщепление от С-конца пептидов разной длины приводит к гетерогенности препаратов гамма-интерферона. После отщепления сигнального пептида, состоящего из 23 аминокислотных остатков, у гамма-интерферона образуется блокированный (не содержит свободной NH2-группы) N-конец в виде пироглутаматного остатка. Гамма-Интерферон действует на другие клеточные рецепторы, нежели альфа- и бетта-интерфероны, и отличается от последних менее выраженной антивирусной и более выраженными иммунорегуляторной и антиопухолевой активностями.

Лейкоцитарный альфа-интерферон кодируется у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в хромосоме 9; фибробластный бетта-интерферон - единственным геном, расположенным также в 9-й хромосоме; иммунный гамма-интерферон кодируется единственным геном, но расположенным в хромосоме 12.

 

3. Биологические эффекты интерферонов.

Противовирусный эффект интерферонов заключается в том, что связывание интерферона с рецептором запускает в клетке три процесса, которые заканчиваются разрушением вирусной РНК, угнетением синтеза вирусной матричной РНК, угнетением синтеза белков вирусной оболочки. Все это приводит к постепенному угнетению и прекращению репликации вируса.

Помимо противовирусного эффекта доказано также антибактериальное действие интерферонов. Они способны активировать некоторые ферменты в пораженной клетке (индоламин-2,3-дезоксигеназу, NO-синтетазу), что способствует разрушению бактериальной клетки или приводит к ее гибели из-за нарушения метаболизма.

Интерфероны обладают мощным противоопухолевым эффектом. Они активируют цитотоксические клетки; модулируют продукцию антител; ингибируют опухолевые ростовые факторы, синтез РНК и белков опухолевой клетки, метастазирование; стимулируют опухолевые клетки к созреванию; тормозят образование новых сосудов в опухоли; восстанавливают контроль за пролиферацией и активностью цитостатиков; ингибируют гены множественной лекарственной резистентности.

В настоящее время интерфероны широко применяются для лечения вирусных и онкологических заболеваний.

Иммуномодулирующий эффект интерферонов опосредуется усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II; активацией цитотоксических эффекторных клеток; регуляцией чувствительности к цитокинам.

 

 

4. Препараты интерферонов.

Интерферон и его препараты можно отнести к группе L03 – иммуностимуляторы, которая включает:

- L03A Цитокины и иммуномодуляторы;

- L03A Колониестимулирующие факторы;

- L03A X Прочие цитокины и иммуномодуляторы;

- L03A Цитокины и иммуномодуляторы.

В качестве лекарственных средств применяются препараты различных видов интерферона и его препаратов, включая современный препарат Виферон, обладающий иммуномодулирующим и противовирусным действием.

Интерферон – альфа (код АТС – L03A B05).

Это белок растворимый в воде с молекулярной массой 19.300 дальтон. Активность измеряют в международных единицах (МЕ) в 1 мг рекомбинантного интерферона альфа-2b содержится 2х108 МЕ. Тормозит вирусную репликацию – in vitro и in vivo. Биологическая активность интерферонов проявляется за счет связывания со специфическими рецепторами мембраны клетки. Считается, что ряд функций клетки обусловлен взаимодействием ее с интерфероном, в частности, подавление репликации вируса в инфицированной клетке, супрессией пролиферации клеток, такие иммуномодулирующие процессы, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов к клеткам-мишеням.

Лечение гепатита И. приводит к нормализации уровня АЛТ, исчезновению HCV-PHK из сыворотки и улучшению гистологической картины печени.

Показан для применения при хроническом гепатите В, С и Дельта, лечении подростков и взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых обнаруживаются маркеры репликации вируса гепатита B в сыворотке не менее 6 мес. До начала терапии рекомендуется провести биопсию печени (помимо лабораторного обследования), чтобы убедиться в наличии хронического гепатита и установить степень поражения печени. Терапия показана больным с репликацией вируса гепатита С, независимо от уровня аминотрансфераз.

Хронический гепатит В. Рекомендуемые дозы подросткам и взрослым: п/к или в/м 5 млн. МЕ ежедневно или 10 млн. МЕ 3 раза в нед. (т.е. 30-35 млн. МЕ в нед.) в течение 6 мес. У детей показанием для назначения И. является уровень ДНК HBV в сыворотке крови 105 копий и более. При повышении АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Стандартная схема лечения детей с хроническим гепатитом В включает назначение 5 МЕ/м2 поверхности тела в/м или п/к 3 раза в нед. в течение 6 мес. Оценку эффективности терапии проводят через 3 мес. после её начала. При сохранение высокого уровня ДНК HBV в крови терапию прекращают, а при снижении уровня ДНК HBV терапию продолжают до 6 мес.

Для лечения хронического гепатита В у взрослых и детей применяют ректальный путь введения препаратов, содержащих интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b, в сочетании с антиоксидантами (витамины Е и С).

Хронический гепатит С. Рекомендуемые дозы: подросткам и взрослым 3 млн. МЕ 3 раза в нед. п/к или в/м в течение 12-18 мес. и более. Большинство пациентов отвечают на терапию снижением уровня трансаминаз через 12 недель от начала лечения. Некоторым больным, не ответившим на введение препарата в дозе 3 млн. МЕ через день, можно рекомендовать повышение дозы до 5-6 млн. МЕ 3 раза в нед. Пациентам, у которых развился рецидив после прекращения терапии, можно повторно назначить препарат в тех же дозах, которые использовались ранее. Рекомендуемые дозы для детей старшего возраста 3 млн. МЕ 3 раза в нед. в течение 6-12 мес.

Для лечения хронического гепатита С у взрослых и детей применяют ректальный путь введения препаратов, содержащих интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b, в сочетании с антиоксидантами (витамины Е и С).

Хронический гепатит дельта. Назначают п/к или в/м в начальной дозе 5 млн. МЕ/м2 поверхности кожи ежедневно или 10 млн. МЕ/ м2 3 раза в нед. в течение 12 мес. При необходимости период терапии может быть продлен. Дозы можно корректировать в зависимости от переносимости.

Также применяют при:

-волосатоклеточном лейкозе,

-хроническом миелолейкозе,

-первичном и вторичный  тромбоцитозе,

-переходной форме хронического  гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза,

-множественной миеломе,

-раке почки;

-связанной с ВИЧ/СПИД  саркомой Капоши,

-грибовидном микозе,

-ретикулосаркоме,

-рассеянном склерозе,

-профилактике и лечении  гриппа и острой респираторной вирусной инфекции.

Противопоказан при повышенной чувствительности к рекомбинантному интерферону альфа-2b или к компонентам препарата.