История оспопрививания и других методов иммунизации

В первой половине XX в. удалось создать более или менее эффективные вакцины против оспы, куриной холеры, антракса, бешенства и чумы. Но постоянно рос (и, увы, продолжает увеличиваться) список инфекций, против которых не удается создать эффективных вакцин (туберкулез, лепра, холера, сифилис, большинство вирусных и паразитарных инфекций). Успехи пастеровской иммунизации фактически приостановились к 1910 г. С тех пор вакцинные "победы" стали все скромнее и даются все с большим трудом. За протективную вакцину против вируса желтой лихорадки Макс Тэйлер получил в 1951 г. Нобелевскую премию. Пассивная серотерапия ограничилась дифтерией и столбняком (с использованием лошадиных антисывороток) и в настоящее время ушла в прошлое. Сейчас клиническое применение имеет только пассивная серотерапия резус-конфликта матери и плода, а также антисыворотки против сильнодействующих ядов.

Успехи вызывают головокружение, неудачи в науке заставляют больше думать об их причинах и о природе вещей. Развитие фундаментальной иммунологии не остановилось от таких проблем, а, напротив, устремилось вперед.

Каким-то образом, еще не думая (и не зная) о лимфоцитах, клоналъность иммунного ответа "почувствовал" Пауль Эрлих в своей "теории боковых цепей". Но вот уже вполне "думая" на уровне отдельных клеток, клонально-селекционную теорию устройства иммунной системы, по-видимому, первым предложил Нильс Йерне (Niels К. Jerne, 1911—1994). По силе ума этот иммунолог, по нашему мнению, входит в пятерку (если не в тройку) самых великих. Н.Йерне в 1955 г. сформулировал первую теорию биологической селекции применительно к иммунитету, названную им "natural selection". Клональность лимфоцитов — это главная теорема иммунологии и по сей день. Но кроме этого, Н.Йерне предсказал (следовательно, он это понял еще до работ Р.Цинкернагеля и П.Дохерти!), что распознавание лиганда рецепторами лимфоцитов наследственно связано с МНС (главным комплексом гистосовместимости).

До недавнего времени  во всем мире подсчитывали количество антителообразующих клеток по методу локального гемодиза в агаре, который разработал Н.Йерне. И только в самые последние годы появились другие методы уже с использованием современной техники, позволяющие подсчитать клетки — Продуценты растворимых продуктов, в том числе и антител (например, ELISPOT).

 С именем Н.Йерне связана еще гипотеза (или теория) об иммунологической сети — идиотип — антиидиотипические взаимодействия антител с антиантителами, которую он опубликовал в 1974 г. В течение ряда лет идеями об иммунологической сети увлекались многие. В последние 10 лет эту идею вспоминают не часто, по крайней мере при экспериментальных работах, хотя формально главным образом именно за теорию иммунологической сети Н.Йерне был удостоен Нобелевской премии. Но, по нашему мнению, не исключено, что представления об иммунологической сети вновь будут активированы, уже на новом фактическом материале при попытках понять недостаточно объясненные пока явления толерантности лимфоцитов к своему в периферических тканях в норме (несмотря на то что дифференцировка Т-лимфоцитов проходит таким образом, что в нашем теле все до одного Т-лимфоциты имеют рецептор для своих комплексов пептид — МНС), гомеостаза количества лимфоидной ткани (несмотря на активную динамику клонов в процессе постоянных иммунных ответов на что-то) и других неразгаданных загадок иммунитета. В большинстве изложений истории иммунологии "клонально-селекционная теория иммунитета" связана с именем Франка Бернета (Frank MacFarlane Burnet, 1899—1985). Именно Ф.Бернет ввел эту формулировку, пропагандировал и развивал эту теорию, но в вопросах авторства сам ссылался на Н.Йерне. Ф.Бернет в своей книге "The Production of Antibodies" (1941, 1949) настойчиво разворачивал мысль иммунологов от элегантных химических теорий комплементарности антител и антигенов в сторону иммунобиологии, так как химические теории никак не отвечали на множество вопросов: чем объяснить феномен вторичного иммунного ответа, возрастание аффинности антител при повторных иммунизациях и др.

В 1945 г. Рэй Оуэн (Ray Owen) описал дизиготных телят-близнецов, которые не отторгали трансплантаты друг от друга. Он отметил, что это связано с их эмбриональным парабиозом. Отсюда следовало, что способность к развитию иммунного ответа на конкретные антигены возникает в эмбриональном периоде онтогенеза и зависит от наличия во внутренней среде этих конкретных антигенов. F.Bernet и F.Fenner постулировали существование иммунологической толерантности. P.Medawar подтвердил этот постулат экспериментально, разработав модель искусственной индукции иммунологической толерантности путем инъекции новорожденным мышатам кроветворных клеток от аллогенного донора. В работах 40-х годов XX в. Питер Медавар (Peter Medawar, 1915—1987) "переоткрыл" законы трансплантации. Он сосредоточил внимание на том, что отторжение трансплантата — это иммунологический феномен. Ученый показал, что антитела не являются инструментом отторжения.

Ф.Бернет сформулировал "теорию селекции клонов", объединив мысли и находки нескольких ученых:

1)  естественные антитела представлены в виде рецепторов на поверхности неких мезенхимальных клеток;

2)           антигены при попадании в организм связывают эти рецепторы;

3)           наступает пролиферация клона клеток, рецепторы которых связались с антигеном;

4)           часть клеток клона становится клетками-памяти;

5)           иммунологическая толерантность — результат "выброса клона" ("clonal abortion"), что происходит в определенные критические периоды эмбрионального развития.

Ф.Бернету же принадлежит выдвинутая им в середине 60-х годов XX в. гипотеза об "иммунологическом надзоре" в организме, в которой он предположил, что иммунная система следит не только за инфекционными микробами во внутренней среде, но и за собственными мутантными клетками. Гипотеза теоретически привлекательна, но на практике до настоящего времени она все-таки не нашла пока устойчивой опоры в фактическом материале. Ф.Бернет вместе с П.Медаваром удостоены Нобелевской премии за открытие и исследование феномена индуцированной иммунологической толерантности и за понимание того, что толерантность есть свойство клеток иммунной системы, в естественных условиях развивающееся во время эмбриогенеза.

Эксперименты Дэвида Талмаджа и Джошуа Ледерберга (D.Talmage, J.Lederberg) в 60-х годах XX в. поддержали клеточную селективную теорию иммунитета. Д.Талмадж мыслил количественно и сопоставил спектр разнообразия антигенсвязываюших свойств антител и количество клеток в организме. Он пришел к выводу (который современные иммунологи подтвердили только в работах 2000 г. и далеко не все принимают это до сих пор), что ограниченное множество антител (клонотипов, ПО терминологии автора) способно связывать гораздо большее множество разнообразных антигенов. Это была нетривиальная мысль, которую пока не воспринимают многие профессиональные иммунологи; им легче думать, что каждому антигену — свое антитело, и наоборот. Дж.Ледерберг сосредоточился на генетике и подошел к мысли о том, что разнообразие антител определяется высокой скоростью соматических мутаций в «иммуноглобулиновом гене» (фактически это предсказание соматической рекомбинации ДНК иммуноглобулиновых. генов).

Развивая клеточную  клональную теорию иммунитета, Ф.Бернет полагал, что все, что требуется для начала иммунного ответа — это чтобы мезенхимальные клетки (как потом стало известно, лимфоциты) определенного клона связали свой антиген (single signal — единственный сигнал). Авторитет Ф.Бернета был настолько высок, а его представления настолько просты, что на многие годы эта мысль стала общепринятой. Но действительность опять оказалась не так проста. Чем дальше, тем больше накапливалось фактов, показывающих, что лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, обязательно нужно получить из внешней для него среды и другие сигналы, кроме связывания антигена. Впервые 2-сигнальную модель (two-signal) предсказали, а затем и участвовали наряду с другими исследователями в ее фактическом доказательстве П.Бретчер (P.Bretscher) и М.Кон (M.Cohn) в 1969 г., чуть позже к ним присоединился Р.Лангман (R.E.Langman). Они ввели понятие и термин Т-лимфоцитов-хелперов для антителопродуцирующих В-лимфоцитов. В 1972 г. К.Лафферти и А.Каннингам (K.J.Lafferty, A.J.Cunningham) показали, что и активация самих Т-лимфоцитов требует двух (по точке зрения того времени) сигналов: 1) антигена и 2) обязательного костимуляторного сигнала. На самом деле и по сегодняшний день в исчерпывающей мере неясно, какие именно условия необходимы и достаточны для инициации лимфоцитарного иммунного ответа, нормального его развития и завершения. Существует лишь ряд гипотез на эту тему.

7. История  Иммунологии в России. 

Выделим историю развития иммунологии в России, начиная с XVIII в. до И.И.Мечникова были известны по крайней мере три имени. М.М.Тереховский (1740—1796) одним из первых занялся экспериментальной микробиологией: он изучал размножение и дыхание микроорганизмов, влияние на них разных температур, электрических разрядов, химических веществ. Наверное, за 100 лет до Л.Пастера этот исследователь знал методы аттенуации, но его работы не были известны миру. Зато выдающийся русский врач Д.С.Самойлович (Сущинский) (1744— 1805) был избран членом 12 зарубежных академий наук. Д.С.Самойлович вошел в историю как первый "охотник" за возбудителем чумы. Он работал на вспышках чумы в Москве (1771), Херсоне и Кременчуге (1784), Тамани (1796), Одессе (1797), Феодосии (1799), был главным доктором карантинов (как тогда называли таких врачей) юга России. Д.С.Самойлович разработал и сам применял на практике комплекс противочумных мероприятий. На собственных наблюдениях он пришел к выводу, что переболевшие чумой люди приобретают иммунитет к ней, и высказывал идею создания искусственных прививок против этой болезни.

Л.С.Ценковский (1822—1887), профессор Харьковского университета, описал 43 новых вида микроорганизмов и написал работу по систематике "О низших водорослях и инфузориях", в которой высказал идею, что бактерии ближе к растениям, чем к простейшим. Независимо от Л.Пастера Л.С.Ценковский получил эффективную сибиреязвенную вакцину; организовал в Харькове пастеровскую станцию.

Открытие такой новой  формы жизни, как вирусы, сделал русский ученый Д.И.Ивановский. Его именем назван и ныне действующий Московский Институт вирусологии. В 1892 г. Ивановский сделал доклад на заседании Российской академии наук о том, что возбудителем мозаичной болезни табака является фильтрующийся микроорганизм — вирус!

Вошли в историю ученики И.И.Мечникова: А.М.Безредка (1870—1940; метод десенсибилизации при серотерапии), Л.А. Тарасевич (1868—1927; организовал службу контроля вакцин и сывороток), И.Г.Савченко (1862—1932; установил стрептококк этиологию скарлатины, первым использовал антитоксическую сыворотку для ее лечения, вместе с И.И.Мечниковым изучал механизмы фагоцитоза, создал школу микробиологов в Казани).

Иммунология как нормативная  наука развивалась в XX в. В XX в. Россия пережила на своей территории две войны невиданной разрушительной силы, унесшие лучшие человеческие ресурсы — десятки миллионов — и колоссальные материальные. Кроме того, Россия пережила уничтожение русской школы генетики и генетиков в 20-х годах XX в. — лучших в мире в то время. Объективно стране было не до такой "роскоши", как наука. И тем не менее во все эти годы были люди, которые не уезжали за рубеж, работали и делали открытия в области микробиологии, вирусологии и иммунологии. Всякий человек, хоть сколько-нибудь учившийся медицине, знает такие имена, как Н.Ф.Гамалея (1859—1949; открыл бактериолизины, трансмиссию возбудителей тифов с насекомыми), Г.Н.Габричевский (1860—1907; бактериологическое производство), Е.И.Марциновский (1874—1934: малярия и тропические болезни), Н.Я.Чистович (1860—1926; первая клиника инфекционных болезней в России), П.Ф.Здродовский (1890—1976; тропические болезни, бруцеллез, риккетсиозы), Л.А.Зильбер (1894—1966; вирус клещевого энцефалита, вирусная теория генеза опухолей), З.В.Ермольева (1898—1979; получила первые отечественные антибиотики — пенициллин и стрептомицин), М.П. Чумаков (1909-1990) и А.А. Смородинцев (1901-1989) разработали полиомиелитную вакцину, В.М.Жданов (1914—1987; наладил вирусологическую службу по всей территории страны), Б.В.Первушин (1895-1961), А.А.Богомолец (1881—1946; роль соединительной ткани в иммунитете), А.Д.Адо (советская аллергологическая школа). И среди ныне живущих наших соотечественников немало отдавших не одно десятилетие своей жизни иммунологии и сказавших, кто громче, кто тише, новое слово в этой науке.

С конца 80-х годов XX в. наступила пора новейшей истории иммунологии, в этой области работают многие тысячи исследователей и врачей во всем мире и не в последнюю очередь в России, быстро накапливаются новые факты. Постепенно, медленно, но происходит поворот в понимании роли современной науки в жизни общества, в том числе иммунологии в медицине, от преобразовательной к сохранительной в отношении природы, ибо только Наука содержит в себе потенциальные возможности понять и объяснить обществу, чего нельзя делать, чтобы окончательно не погубить не нами созданную жизнь на планете.

Три смены концепции  в истории иммунологии.

Таким образом, крупным  планом в истории иммунологии последних 120 лет можно выделить три смены концепций во времени.

I. В конце XIX — начале XX в. иммунология выросла из медицинской бактериологии, в первую очередь развивалась серология, ее клинические приложения. В это время (и по сегодняшний день) иммунология сопряжена также с патологической физиологией в исследованиях аллергических реакций и анафилаксии и воспаления в любом его проявлении.

II. Со времени первой мировой войны в иммунологии набирают силу химические идеи и до середины 60-х годов XX в. преобладает методически и теоретически иммунохимия.

III. С 60-х годов XX в. и до настоящего времени иммунология все больше превращается в системную дисциплину — иммунобиологию. Идеи и методы иммунологии проникли во все без исключения, в том числе самые частные, медицинские специальности. На сегодня по объему добытых знаний иммунологию признают наиболее разработанной областью биологии и медицины среди всех прочих разделов науки о живом.

8. Нобелевские лауреаты за работы по Иммунологии

В заключение исторического  очерка приведем список лауреатов Нобелевской премии по биологии и медицине за работы по иммунологии. Напомним, что Нобелевская премия учреждена с 1901 г. и за исключением нескольких первых премий, как правило, ее не присуждают раньше чем через 15—20 лет после первой публикации авторов. Эти 15—20 лет отводят для проверки и перепроверки заявляемого открытия.

Эмиль Беринг (Emil A. von Behring, I854—1917, Германия) — Нобелевская премия 1901 г. за открытие антитоксинов, впоследствии антител, и серотерапию дифтерии. Это первая в истории Нобелевская премия,

Роберт Кох (Robert Koch, 1843—1910, Германия) — Нобелевская премия 1905 г. за исследования по туберкулезу.

Илья Ильич  Мечников (1845—1916, Россия) — Нобелевская премия 1908 г. за открытие защитной роли фагоцитоза и клеточную теорию иммунитета.

Пауль Эрлих (Paul Ehrlich, 1854—1915, Германия) — Нобелевская премия 1908 г. (совместно с И.И.Мечниковым) за гуморальную теорию иммунитета.

Шарль Рише (Charles Richet, 1850—1935, Франция) — Нобелевская премия 1913 г. за работы по анафилаксии и открытие того, что иммунный ответ может не только защитить, но и повредить организм.

Жюль Борде (Jules Bordet, 1870—1961, Бельгия) — Нобелевская премия 1919 г. за экспериментальные работы по комплементзависимому бактериолизу, специфическому гемолизу, за разработку метода фиксации комплемента для диагностики инфекционных болезней.

Карл Ландштейнер (Karl Landsteiner, 1868—1943, Австрия) — . Нобелевская премия 1930 г. за открытие групп крови и фундаментальную книгу "The Specificity of Serologic Reactions". Сам К.Ландштейнер считал, что не открытие групп крови — его главное дело жизни, а исследования реакции антигена с антителом.