Кальциевый метаболизм в организме и его нарушения

Введение

Слайд 2

Роль кальция  в жизни организма настолько  велика, что неверно было бы просто сказать, что кальциевый метаболизм, как и всякий минеральный, регулируется клетками — и этим всё исчерпывается. Ведь множество интрацеллюлярных процессов, от митоза и рождения клеток, до апоптоза и их гибели — в свою очередь — регулируются кальцием, при участии специфически распознающих его белков (кальмодулина, кальэлектринов, кальпаинов и т.д.). От кальция зависит генерация потенциалов действия и электромеханическое сопряжение, передача гормонального сигнала и клеточная локомоция. Кальций регулирует и скорость жизненно важных внеклеточных процессов — например, свёртывания крови. Кальций является очень важным элементом для человеческого организма. Он входит в состав костей, зубов, ферментов, ионы Са²⁺ участвуют в синаптической передаче возбуждения, сокращении мышц, регуляции проницаемости клеточных мембран, в механизмах секреции.

Все клетки —  от примитивных одноклеточных организмов — до нейронов коры больших полушарий человека жизненно зависят от обмена кальция. Это связано с тем обстоятельством, что жизнь зародилась в среде первичного океана, богатой кальцием. Характерно, что паратиреоидный гормон впервые обнаруживается у наземных животных, переселившихся в среду, где кальций стал менее доступен. Будучи важным регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток, и значительное повышение его внутриклеточной концентрации запускает механизмы клеточной гибели, участвуя в некробиозе и апоптозе. Внутри клеток концентрация кальция в 10000-100000 раз меньше, нежели снаружи. Поэтому, уровень кальция вне и внутри клеток подлежит прецизионному контролю, а при попадании в цитозоль кальций эффективно секвестрируется митохондриями и ЭПР.

Метаболизм  кальция в организме тесно переплетён с обменом фосфатов, связывающих большую часть внеклеточного кальция в виде кристаллов гидроксиапатита (эмпирическая формула которого — Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂), в композитных минерализованных структурах — костях. В организме около 2 кг кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных компонента. Из данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и зубах.

Близкая физико-химическая аналогия двух щелочно-земельных катионов — Са²⁺ и Мg²⁺ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний — важный кофактор некоторых аденилатциклаз, фосфатаз и фосфорилаз, участник трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме и с фосфором. Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете. 

Регуляция костного метаболизма и минерального обмена

Слайд 3

Кальций поступает  в организм с пищей (продукты моря, яйца, творог). В начальном отделе тонкой кишки в условиях кислой реакции  под контролем витамина D и желчных  кислот образуется растворимый фосфат кальция, который адсорбируется  и накапливается в костях в виде гидроксиапатита. Утилизация его из костей (депо кальция) происходит из области губчатого вещества эпифизов и метафизов (лабильный кальций). Органами выделения кальция являются толстая кишка (65 %), почки (30 %) и печень (с желчью 5 %) (рис. 1).

Рис. 1 Обмен  кальция в организме

Слайд 4

Содержание кальция в диете нормируется и не должно быть менее 0,6 г за сутки. Обычно, у взрослых людей за сутки с пищей поступает 0,6-1 г кальция, но у любителей оздоравливающих пищевых добавок и витаминно-минеральных композиций этот показатель порой превышает 1,5 г. Кальций плохо всасывается в ЖКТ. Эффективность всасывания в кишечнике находится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявляется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5 г всасывание составляет 50% (0,25 г), но при приеме 1.5 г оно снижается до 30% (0,5 г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, постоянно и составляет 0,1—0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтруемые, неабсорбируемые и экскретируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клубочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например, 5,85 из 6 г) и экскреция с мочой составляет 150 мг; при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пищей) реабсорбируется несколько меньшая его часть (например, 9,7 из 10 г) и экскреция с мочой оказывается более высокой — 300 мг. В любых условиях реабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то, что прирост потребления кальция составляет 1,0 г, экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг, т.е. между скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в рационе нет строгого параллелизма. Поэтому, можно сказать, что собственно почечные механизмы, как сохранения кальция, так и выведения его избытка не обладают большой лабильностью. Они должны эффективно взаимодействовать с кишечными механизмами. Также кальций реабсорбируется в почках в дисталъной части канальцев (15%) и, в ещё большей мере - в проксимальной части (60%) и петле Генле (25%). В условиях кальциевого равновесия скорости высвобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.

В плазме 40% кальция  связано с белками, в основном, с альбумином (связанная форма  кальция), 15% — с кислыми органическими анионами (комплексная форма кальция), а остальной кальций свободен. Процент связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической формуле:

СвСа(%) = 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3

где: А — концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.

Количество  общего кальция в плазме понижается при гипоальбуминемии, но это не оказывает влияния на содержание катиона кальция. Содержание ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости от рН и от концентрации фосфат-аниона: гиперфосфатемия алкалоз способствуют появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом не меняется. Ацидоз и гипофосфатемия, наоборот, повышают содержание ионизированного кальция в плазме.

Слайд 5

Факторы, регулирующие и контролирующие процессы костного ремоделирования, можно разделить на 4 группы:

1. Кальцийрегулирующие гормоны (паратиреоидный гормон ПТГ, кальцитонин, акивный метаболит витамина Д₃ – кальцитриол);
2. Другие системные гормоны (глюкокортикостероиды – ГК, тироксин, половые гормоны, соматотропный гормон – СТГ, инсулин);
3. Ростовые факторы (инсулиноподобные ростовые факторы ИРФ-1, ИРФ-2, ростовой фактор фибропластов, трансформирующий фактор роста β, ростовой фактор тромбоцитарного происхождения, эпидермальный ростовой фактор);
4. Местные факторы, продуцируемые самими костными клетками (простогландины, остеокластактивирующий фактор и другие).

Слайд 6

Основными регуляторами обмена кальция, магния и фосфора являются паратгормон, кальцитриол (вит. Д₃) и кальцитонин. Под их контролем, приблизительно 0,5 г кальция в сутки у взрослого индивида обменивается между скелетом и плазмой крови. Кальциевые рецепторы экспрессируются во многих тканях организма (околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, мозг, кишечник, гипофиз, костный мозг, кожа и другие ткани) и являются высокочувствительными к минимальным изменениям содержания кальция во внеклеточной жидкости и крови

Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) — полипептид, синтезирующийся в паращитовидных железах.

Секрецию паратгормона стимулирует низкая концентрация Са²⁺, Mg²⁺ и высокая концентрация фосфатов, ингибирует витамин Д₃.

Скорость распада гормона  уменьшается при низкой концентрации Са²⁺ и увеличивается, если концентрация Са²⁺ высока.

Паратгормон действует на кости и почки. Он стимулирует секрецию остеобластами инсулиноподобного фактора роста 1 и цитокинов, которые повышают метаболическую активность остеокластов. В остеокластах ускоряется образование щелочной фосфатазы и коллагеназы, которые вызывают распад костного матрикса, в результате чего происходит мобилизация Са²⁺ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость.

В почках паратгормон стимулирует  реабсорбцию Са²⁺, Mg²⁺ в дистальных извитых канальцах и уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OH)₂D₃).

В результате паратгормон  в плазме крови повышает концентрацию Са²⁺ и Mg²⁺, и снижает концентрацию фосфатов. К болезням, связанным с нарушением синтеза ПТГ относят гипо- и гиперпаратиреоз.

Кальцитриол

Синтез кальцитриола стимулирует паратгормон, низкая концентрация фосфатов и Са²⁺ (через паратгормон) в крови.

Синтез кальцитриола ингибирует гиперкальциемия, она активирует 24α-гидроксилазу, которая превращает кальцидиол в неактивный метаболит 24,25(OH)₂Д₃, при этом соответственно активный кальцитриол не образуется.

Кальцитриол воздействует на тонкий кишечник, почки и кости.

Кальцитриол:

1. в клетках кишечника индуцирует синтез Са²⁺-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание Са²⁺,Mg²⁺ и фосфатов;
2. в дистальных канальцах почек стимулирует реабсорбцию Са²⁺,Mg²⁺ и фосфатов;
3. при низком уровне Са²⁺ увеличивает количество и активность остеокластов, что стимулирует остеолиз;
4. при низком уровне паратгормона, стимулирует остеогенез.

В результате кальцитриол  повышает в плазме крови концентрацию Са²⁺,Mg²⁺ и фосфатов.

При дефиците кальцитриола нарушается образование аморфного  фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в костной ткани, что приводит к развитию рахита и  остеомаляции.

Кальцитонин

Антагонистом  паратгормона является кальцитонин. Он снижает уровень Са²⁺ в крови прежде всего вследствие торможения его выделения из костей. Кальцитонин — полипептид, секретирующийся парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз.

Секрецию кальцитонина стимулирует высокая концентрация Са²⁺ и глюкагона, подавляет низкая концентрация Са²⁺.

Кальцитонин:

1. подавляет остеолиз (снижая активность остеокластов) и ингибирует высвобождение Са²⁺ из кости;
2. в канальцах почек тормозит реабсорбцию Са²⁺,Mg²⁺ и фосфатов;
3. тормозит пищеварение в ЖКТ.

Слайд 7

Метаболические  заболевания костной ткани связанные  с нарушением обмена кальция

Причины метаболических болезней костей. В костной ткани постоянно идут процессы образования и резорбции. В норме они уравновешены. Если преобладает резорбция, возникает остеопения (уменьшение массы кости). Форма, размеры, химический состав и прочность кости зависят от множества факторов — как местных, так и гуморальных. Все эти факторы регулируют функции остеобластов и остеокластов. Поэтому, в конечном счете, метаболические болезни костей — это всегда результат нарушений образования или резорбции костной ткани. Возможные причины этих нарушений:

 

А. Дефицит минеральных веществ в пище, нарушение их всасывания в кишечнике либо нарушение их захвата костной тканью.

Б. Дефицит или нарушения метаболизма витамина D.

В. Избыточная секреция ПТГ, T4 или кортизола.

Г. Действие лекарственных средств, в том числе гормонов.

Д. Длительная обездвиженность либо недостаточная физическая активность, замедляющая образование костной ткани.

Е. Возрастное угнетение функции остеобластов.

Ж. Врожденные нарушения синтеза коллагена.

Понимание механизмов регуляции гомеостаза Са необходимо для выявления причин таких заболеваний, как гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, остеопороз, болезнь Педжета, остеопетроз, медуллярный рак щитовидной железы, поражения почек, рахит, панкреатит и множество гиперкальцемических состояний (кальциноз, саркоидоз).

Слайд 8

Синдромы нарушения обмена кальция. Одним из таких синдромов является гипокальциемия.

Рис. Мобилизация адаптационных механизмов при гипокальциемии (Патологическая физиология/ А.Д. Адо, М.: Тринда-Х, 2000 – с.256).

 

Она развивается  при недостаточном поступлении  кальция в организм с пищей  или блокаде адсорбции кальция  солями марганца или фосфора, при  повышении функции С-клеток щитовидной железы, вырабатывающих кальцитонин (например, аденома щитовидной железы), при понижении функции околощитовидных желез — уменьшение выработки паратгормона (например, при удалении железы или при операциях на щитовидной железе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и почек). Гипокальциемия развивается при различных ферментных тубулопатиях, сопровождающихся усиленным выделением почками фосфора, что в свою очередь влечет выделение кальция. В качестве примера можно привести почечную карликовость (ренальный нанизм). Развитие гипокальциемии возможно также при повышенном потреблении кальция организмом, которое наблюдается при беременности. У таких больных определяются тетания (нарушение мышечных сокращения), остеопороз и остеомаляция.