Лекарственые средства и беременность

Гормональные препараты. У девочек, родившихся у беременных, которые на 8-17-й неделе беременности принимали диэтилстильбэстерол, повышается риск развития аденокарциномы влагалища, а также анатомических и функциональных дефектов женских половых органов: поперечных складок на шейке матки, Т-образной матки, гипоплазии матки, дисфункции яичников. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 месяца беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описано как синдром VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагеальные, ренальные аномалии и аномальное формирование конечностей). Тератогенное действие адренокортикотропного гормона проявляется в расщеплении твердого неба. Глюкокортикостероиды у беременных необходимо применять с острожностью из-за возможности развития гипоплазии надпочечников.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении.

Морфин, барбитураты также быстро проникают через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорожденного. При бессоннице беременным можно назначать транквилизаторы, однако в последние недели беременности их необходимо отменять, так как они могут вызвать угнетение дыхания у новорожденных.

Прием препаратов группы тиреостатиков, особенно с 4-го месяца беременности, когда начинает функционировать собственная щитовидная железа плода, может привести к развитию врожденного гипотиреоидизма.

Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизменном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В первом триместре беременности непрямые антикоагулянты оказывают и эмбриотоксическое, и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалия развития конечностей). Расстройства гемостаза у новорожденных, обусловленные приемом беременными женщинами аспирина, проявляются птехиальными высыпаниями, гематурией, субконьюнктивальным кровоизлиянием. В связи с этим беременным для купирования болей рекомендуется применять парацетамол.

Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого неба, витамина А – расщепление твердого неба и анэнцефалию (в то время как прием больших доз витамина А оказывает тератогенное действие), фолиевой кислоты – пороки развития сердечно-сосудистой системы, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта), витамина С (так же, как и его избыток) – прерывание беременности, кроме того гиповитаминоз С у беременных обусловливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся детей наблюдаются аномалии мозга, глаз и скелетных костей.

Противосудорожные средства. Дифенин в 10 % случаев вызывает задержку внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа (короткий седловидный нос), аномалии сердца и половых органов, концевых фаланг пальцев (отсутствие ногтей). При беременности отдают предпочтение более безопасным препаратам (барбитураты и бензодиазепины). Последние в ряде случаев вызывают у новорожденных коагулопатии, характеризующиеся увеличением частичного тромбопластинового времени и снижением концентрации факторов 2, 7, 9, 10 (у новорожденных возникает кровоточивость уже в первые сутки после родов, что может привести к кровотечениям в плевральную или брюшную полость). Для профилактики рекомендуется назначение витамина К. 

Гипогликемические препараты. При необходимости назначения препаратов этой группы предпочтение отдают инсулину. Производные сульфанилмочевины более безопасны, чем бигуаниды. Однако во избежание развития гипогликемии у новорожденного их прием следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов.

Лекарства и кормление грудью

Многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, и соответственно могут оказывать влияние на новорожденного ребенка. Факторами, оказывающими влияние на проникновение лекарственных веществ в грудное молоко, являются кровоток в молочных железах, метаболизм лекарственных веществ, их молекулярная масса, степень ионизации, растворимость в воде и жирах, степень связывания с белками молока и плазмы, различие РН материнской плазмы и молока. Концентрация лекарственного препарата в плазме ребенка, кроме того, зависит от времени, частоты, продолжительности кормления, обьема потребленного молока, способности организма ребенка метаболизировать препарат. При этом незрелость ферментативных систем у ребенка приводит к тому, что период полувыведения л е к а р с т в е н ных средств из организма новорожденного может быть значительно больше, чем у матери.

К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят ципрофлоксацин (артропатии), левомицетин (подавление костного мозга), радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы), препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит), циклофосфамид (нейтропения), йодсодержащие препараты и амиодарон (поражение щитовидной железы), андрогены, эрготомин (рвота, диарея), слабительные препараты (диарея). Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять лактирующим женщинам также не следует.

Особенности клинической фармакологии у новорожденных и детей раннеговозраста

Поскольку после пяти лет основные клинико-фармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых, привлекают к себе внимание их особенности у детей от момента рождения до пяти лет. Существуют особенности всасывания у новорожденных и детей раннего возраста: у новорожденных и детей раннего возраста снижено содержание желчных кислот, что уменьшает всасывание жирорастворимых лекарственных средств, а усиленная моторика ЖКТ снижает биодоступность пенициллинов и сульфаниламидов; при парентеральном введении препаратов всасывание хуже у недоношенных; всасывание лекарственных средств при введении в бедро происходит лучше, чем при введении в ягодицу; чрезмерное всасывание лекарственных средств у детей гораздо лучше, чем у взрослых (в 2-3 раза выше), что может привести к осложнениям. У новорожденных и детей раннего возраста существуют особенности связывания с белками с распределения лекарственных средств: связывание с белками понижено из-за перегруженности последних эндогенными продуктами метаболизма – билирубин, жирные кислоты; из-за снижения аффинности белков к лекарственных средств (ампициллин – 10 %, лидокаин – 10-15 %, пропранолол – 55-70 %; из-за снижения уровня альфа I – гликопротеина, который также связывает лекарственные вещества; свободные жирные кислоты вытесняют из связи с белками некоторые лекарственные средства (АСК, фенилбутазон, дикумарол), повышая объем их распределения и усиливая фармакологическое действие; некоторые лекарства (сульфаниламиды, салицилаты и другие) способны вытеснять билирубин из связи с белками и вызывать желтуху у новорожденных; у детей содержание жидкости в организме выше, чем у взрослых, поэтому лекарственные средства назначают в большей дозе из расчета на 1 кг массы тела.

Особенности биотрансформации лекарственных средств у новорожденных и детей раннего возраста определяются тем, что биотрансформация путем окисления снижена; активность глюкоронидтрансферазы, эстеразы ниже (метаболизирует салициламид, хлорамфеникол, теофиллин). Имеются и качественные различия метаболизма: теофиллин у взрослых деметилируется и выводится, а у новорожденных метилируется в кофеин. Кроме того, у новорожденных и детей раннего возраста снижена функция почек за счет малой интенсивности кровотока и, особенно, пониженной канальцевой секреции, что приводит к накоплению некоторых лекарственных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллины, фуросемид, дигоксин и другие). Несомненно, что проведение лекарственной терапии у детей раннего возраста без учета вышеприведенных особенностей чревато серьезными осложнениями.

Особенности применения лекарственных средств лицами пожилого возраста

Организм пожилого человека характеризуется целым рядом физиологических особенностей, которые влияют на фармакокинетику лекарственных препаратов у лиц старшего возраста. Снижение функции почек служит основным фактором, обуславливающим повышение концентрации лекарственных веществ в крови пожилых. Известно, что после 30 лет средняя скорость почечного кровотока падает примерно на 1 % в год, в связи с чем у большинства пожилых людей этот показатель уменьшается на 30-40 %. Также к 70 годам происходит снижение массы почек и числа функционирующих клубочков, замедление канальцевой секреции. Процессы дистрофии и атрофии паренхиматозной ткани при старении – один из важных факторов, изменяющих фармакодинамику лекарственных препаратов. Происходит снижение скорости биотрансформации лекарственных препаратов (уменьшение активности микросомальных ферментов печени) и элиминации лекарственных препаратов. Вследствие атрофии клеточных структур паренхимы печени и снижения ее кровоснабжения и уменьшения массы, а также содержания в них гликогена и активности ферментативных систем происходит снижение белково-образовательной, антитоксической и других функции печени. У лиц пожилого возраста происходят также серьезные изменения и в желудочно-кишечном тракте с превалированием атрофических процессов. Даже для практически здоровых людей гериатрического профиля характерны снижение секреции слюнных желез, изменения жевательного аппарата, прогрессирование гипокинезии желудка и кишечника, снижение секреторной функции желудка, изменение состава микрофлоры кишечника. Происходит снижение биодоступности и распределения лекарственных веществ за счет повышения рН желудочного сока, замедления опорожнения желудка, снижения абсорбции в нем (например, дигоксина). Вследствие снижения уровня сывороточного альбумина свободная концентрация многих лекарственных веществ, связываемых белками, становится выше и соответственно увеличивается их активность. Возрастная гипоальбунемия особенно важна для лекарств, которые более чем на 80 % связываются с белками плазмы (пропранолол, дигоксин, диазепам, салицилаты). Их передозировка может наблюдаться у пожилых пациентов даже в тех случаях, когда лекарственные средства используются в обычных дозах (в расчете на лиц молодого возраста). В пожилом возрасте происходит уменьшение массы миокарда, что обусловлено атрофическими и дистрофическими процессами, приводящими к кардиосклерозу и фиброзу миокарда, снижается сократительная способность миокарда, страдает регионарная гемодинамика. Это сказывается на изменении распределения лекарственных препаратов в организме (в частности в связи с замедлением транспорта с кровью). Значительно нарушается нейрогуморальная регуляция сердечно-сосудистой системы. Наряду со снижением чувствительности рецепторов к нейромедиаторам, в старческом возрасте выявляется гиперчувствительность или парадоксальность реакций к вазопрессорным гуморальным факторам, что во многом определяет ответ стареющего организма на вводимые лекарственные средства. В пожилом возрасте происходит изменение фармрецепторов: уменьшение их количества, их блокирование продуктами эндогенного метаболизма, снижение их аффинности и селективности к лекарственным веществам. Из-за возрастных изменений головного мозга, снижения его компенсаторных возможностей возрастает также чувствительность тканей мозга к некоторым препаратам, что ведет к усилению эффекта стандартных доз препаратов центрального механизма действия. Таким образом, у лиц гериатрического возраста все звенья, определяющие терапевтическую активность лекарственных средств, механизмы, ответственные за всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию поступающих в организм препаратов, нарушены в результате возрастных морфологических и функциональных изменений внутренних органов, и врач обязан иметь определенные познания в области физиологии, патологии и фармакологии, чтобы лечить пожилого больного, не причиняя ему вреда, то есть с минимальным риском для его здоровья.

Так, необходимо осторожное совместное применение сердечных гликозидов и диуретиков у лиц старшего возраста для лечения сердечно-сосудистой недостаточности. Как известно, чувствительность сердечной мышцы к сердечным гликозидам в значительной мере зависит от содержания в сердечной мышце и сыворотке крови ионов калия. С возрастом уменьшается содержание калия в миокарде и крови. Мочегонные средства, оказывая салуретический эффект, приводят к значительной потере калия, что усиливает токсичность сердечных гликозидов в старческом возрасте.

Действие гипотензивных средств усиливается при назначении их совместно со спазмолитическими средствами (производные папаверина). Вместе с тем, следует иметь в виду, что у больных старших возрастных групп такая комбинация может вызвать в результате резкого снижения артериального давления ухудшение мозгового кровообращения вплоть до ишемического инсульта, нередко с летальным исходом.

С возрастом усиливается число нежелательных реакций при приеме В-адреноблокаторов, поэтому особую осторожность в гериатрической клинике следует соблюдать при одновременном их назначении с такими лекарственными средствами, как апрессин (может вызвать тахикардию, стенокардию, головную боль), метилдофа (возможно развитие постуральной гипотензии), трициклические антидепрессанты (обуславливают иногда появление бессонницы, кошмарных сновидений, галлюцинаций), диуретики (наблюдаются расстройства сна, депрессии, головокружение, бронхоспазм, левожелудочковая недостаточность). Сочетание В-адреноблокаторов с сахароснижающими препаратами может усилить действие последних и привести к развитию гипогликемической комы у пациентов старших возрастных групп.

Салицилаты довольно широко используются пациентами старших возрастных групп, особенно в составе анальгезирующих, комбинированных препаратов. Следует учитывать, что салицилаты повышают действие пенициллина, сульфаниламидов, фенилбутазона, вытесняя их из связи с белками плазмы. Вместе с тем они уменьшают фармакологическую активность таких препаратов, как пробеницид, индометацин, фенилбутазон, спиронолактон.

Поэтому и возрастает число осложнений в результате фармакотерапии у лиц пожилого возраста: на сердечные гликозиды – до 30 %, на антибиотики – до 40 %, на бензодиазепины – до 40 %. Увеличение частоты побочных реакций, появление с каждым годом все новых и новых лекарственных препаратов делают необходимыми знания клинической фармакологии для медицинских работников всех специальностей.

По нашему мнению, в пожилом возрасте необходимо назначение минимального количества лекарственных препаратов (не более 2-3 наименований). Надо бороться с полипрагмазией, когда пожилому пациенту назначается одновременно 7-19 различных фармакологических препаратов различными специалистами, каждый из которых считает «свое» лечение основным. Нельзя одновременно лечить все имеющиеся болезни у лиц старшего возраста (известно, что при увеличении числа принимаемых лекарств до 10 частота побочных эффектов достигает 10 %).