Медициналық генетика негіздері. Гендік және хромосомдық аурулар. Тұқым қуалайтын патологияларды анықтау және алдын-алу әдістері. Адамдар

Ф КГМУ  4/3-04/01

                                                                                                           ИП № 6 УМС при КазГМА

                                                                                                           от 14 июня 2007 г.

 

 

 

Қарағанды мемлекеттік  медицина университеті

Медициналық биология және медициналық генетика кафедрасы

 

 

 

 

 

 

 

Дәріс

 

Тақырыбы: «Медициналық генетика негіздері. Гендік және хромосомдық аурулар. Тұқым қуалайтын патологияларды анықтау және алдын-алу әдістері. Адамдардың популяциялық генетикасының негіздері».

 

 

 

Мамандығы: 51101 «Мейірбике ісі»

Курс:1

Уақыты: 50 мин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Қарағанды 2008

 

 

 

 

 

Эпидемиология және медициналық  генетика кафедрасының отырысында талқыланды

Хаттама № ____________

 

«_____» __________ 2008ж.

 

 

Эпидемиология және

медициналық генетика каф. меңг., б.ғ.д.:                                   Б.Ж. Құлтанов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дәріс құрылымы

 

Тақырыбы: «Медициналық генетика негіздері. Гендік және хромосомдық аурулар. Тұқым қуалайтын патологияларды анықтау және алдын-алу әдістері. Адамдардың популяциялық генетикасының негіздері».

Мақсаты:

1. Генді мутацияның негізгі типтеріжәне  олардың ағзада көрінуі.

2. Хромосомды мутацияның негізгі  типтері, хромосомды аурулардың жіктелуі, адамдағы тұқымқуалау патологиясын алдын-алу және негізгі диагностикалау әдістері.

3. Адам генетикасын оқу әдістерінің ақпараттық маңыздылығы және оларды қолдану аймақтары (клиникалы-генеалогиялық, популяционды- статистикалық және егіздік).

 Дәріс жоспары:

1.  Генді мутация және генді аурулардың жіктелуі. Инверсия типі бойынша мутацияға сипаттама.

2. Клиникалы-генеологиялық әдісті қолдану аймағы және принципі және оның ақпараттық маңыздылығы.

3. Тұқымқуалаудың негізгі типтеріне сипаттама.

4. Популяционды–статистикалық әдісті қолдану аймағы және принципі және оның ақпараттық маңыздылығы.

5. Егіздік әдісті қолдану аймағы және принципі және оның ақпараттық маңыздылығы.

6. Хромосомды мутация мен хромосомды аурулардың жіктелуі.

 

Дәріс тезистері

 

Хромосомды мутация. Хромосомды мутация хромосома саны мен құрылымының өзгеруімен жүреді. Хромосомды мутация мейоз қатесі мен митоздың бұзылу нәтижесінде түзіледі.

Хромосомның құрылымдық өзгеруі. Хромосоманың құрылымдық өзгеруі хромосома немесе хроматидтің үзілуімен байланысты және ген саны мен гендердің орналасуын өзгертеді. Хромосомды немесе хроматидті қайта құрылу абберация деп аталады. Хромосомды қайта құрылу хромосома ішілік және хромосома аралық болып өлінеді.

Хромосома ішіндегі қайта құрылуға үзілу, дупликация, инверсия, инсерция, изохромосомалар және сақиналы хромосома жатады.

Үзілу – бір немесе бірнеше генді локустарда орналасқан хромосома  немесе хроматид бөліктерін жоғалту. Үзілу /делеция/ жиі кездеседі және қауыпті хромосомды зақымдалу. 2-і типке бөлінеді: 1-ші тип соңғы үзілу, теламераны жоғалтумен жүреді. 2-ші тип интерстициальді деп аталады. Бұл кезде хромосомалардың ішкі иықтарының қандай да бір бөлігі жоғалады.

Дупликация – хромосоманың қандайда бір сегменттері екі еселенеді. Дупликация жасушаға рак ауруына және бедеулікке алып келеді.

Инверсия – хромосома сегменттерінің 180 градусқа айналуы. Егер сегментте центромера болмаса инверсия парацентрикалық деп аталады. Ал центромера сегменттерттерде болса онда перицентрикалы болып саналады.

Инсерция – хромосомаға жалғасу. Кейде жалғасу екі хромосома арасында жүреді.

Сақиналы хромосома – екі теломерасы жатылған хромосома сақина тәріздес болады.

Изохромосома–екі иықтары бірдей хромосомалар. Гомологиялық хромосомалардың бірдей иықтарының қосылу нәтижесінде түзіледі.

Соңғы кездері адамда жаңа хромосомды мутация – ата-ананың дисомиясы  анықталынды, яғни хромосома саны қалыпты, бірақта бір хромосома сыңары бір ата-анадан тзілген.

Хромосома аралық қайта құрылуға транслокация және робертсонды қайта құрылу жатады.

Транслокация - гомологиялық хромосома  бөліктері гомологиялық емес хромосома  бөліктерімен алмасады.

Робертсонды қайта құрылу – мутацияның 2 түрінен тұрады: центрикалық қосылу және центрикалық бөліну. Центрикалық қосылу кезеңінде екі гомологиялық емес хромосомалар центромерасы арқылы қосылып бір метацентрикалық хромосома түзеді. Центрикалық бөліну кезеңінде бір метацентрикалық хромосома бөлініп екі акроцентрикалық хромосома түзіледі.

Хромосоманың сандық мутациясының 3 типі белгілі: полиплоидия, гаплоиди, гетероплоидия.

Полиплоидия-гаплоидты хромосоманың сандық жиынтығынын толық жоғарлау түріндегі хромосомды мутация. Олардың  келесі түрі белгілі: /3n/- үшплоидия, /4n/ -тетраплоидия, /5n/- пентоплоидия.

Полиплоидия хромосома репликациясынан  түзіледі, бірақта цитокинез болмайды. Негізінен өсімдіктерде кездеседі.

Анеуплоидия- немесе гетероплоидия – қалыпты хромосома санының бұзылуы түріндегі мутация. Олардың арасында: моносомия, нулисомия, полисомия белгілі.

Екі гомологиялық хромосомада бір  жұп болмаса /2п-2/ нулисомия деп аталады. Полисомида хромосоманың біреуі көп болады 2-і гомологиялық экземплярға қарағанда. Ағзада хромосома экземпляры үшеу болса үшсомия деп аталады /2п+1/, ал төртеу болса /2п+2/ тетрасомия.

Хромосомды синдромдар /аурулар/: Сомалық жасушада хромосома құрылымы мен саны өзгеріп аномальді жетілуге алып келеді, яғни туа біткен патологиялық процесстер. Оларды аутосомды синдром және жыныс жасушаларында гоносомды синдром.

Трисомия –аутосомды, полисомия  жыныс хромосомасы, моносомия –моносомия Х түрінде кездеседі.

Трисомия аутосомда 8,9,13,14,18,21,22 және Х-хромосомада кездеседі. Мысалы: Дауна  синдромы, Патау синдромы, Х-хромосомды полисомияға Клайфельтера синдромы, Трипло синдромы.

Моносомия Х-хромосомада: Шерешевский-Тернер синдромы.

Генді мутация 3 - негізгі категорияға  бөлінеді: 1 категория – бір негіздің екінші негізге алмасуы; 2 категория  – рамкадан жылжуды санау; 3 категория  – гендегі нуклеотидтердің орналасуының өзгеруі.

1. Категория. Бірінші мутагенез ДНК негізінің модификациясымен байланысты (20%).

Негіздің алмасуы 2 типке бөлінеді: транзиция және трансверсия. Транзиция  кезінде пуринді пуринді негізбен, пиримидинді пиримидинді негізбен (Т-Ц және А-Г) алмасады.

Трансверсия кезінде пуринді пиримидинді  негізбен алмасады, немесе керісінше. Негіздің алмасуының басқа себебі, ДНК шынжырына негіздің химиялық өзгерісі қате қосылады (немесе модифицирленген негіздің).

Генді мутацияның түрі негіздің алмасуы, репликацияға дейін болады, болмаса  репликация процесінде. Егер бұл өзгерістер репарация процесінде жөнделмесе, онда олар алдымен бір, ал сосын екінші  ДНК- шынжырына өтеді. Осы мутация категориясының шығуы, репликация немесе репарация процестерінің қателіктері болып саналады.

Бір комплементарлы жұп нуклеотидтерінің басқаға алмасуы нәтижесінде жаңа триплет пайда болады. Алмасудан тұратын, геннің нуклеотидті қайталануы транскрибленуі мүмкін. Бұл кезде м-РНК сайтқа сәйкес комплементарлық алмасуға ие болады. Осының салдарынан келесі құбылыстар болуы мүмкін:

1. Егер алмасу үшінші нуклеотид кодонында жүрсе, генетикалық кодқа байланысты мутация көрінбейді;
2. Миссенс – эффект, бір аминқышқылы басқамен алмасады. Аминқышқыл тізбегіндегі алмасу приемлимді, жартылай приемлимді және приемлимді емес болып бөлінеді.

Приемлимді миссенс – мутация: Хикари гемоглобин молекуласында (2-і жапон жанұясында анықталынды): аспарагин аминқышқылы бета шынжырындағы лизинге алмасады, бірақ та гемоглобин қызметі өзгермейді.

Жартылай приемлимді мутация: S – гемоглобин (орақ тәрізді – клеткалы анемия). Глутаминнің валинге алмасуы байланыс механизмінің өзгеруіне және оттегін босатуға алып келеді.

Приемлимді емес миссенс – мутация жұмыс істемейтін гемоглобинді туғызады. Мысалы, мутация, метгемоглобин пайда болады және оттегін тасымалдай алмайды.

3. Нонсенс – кодон белок синтезінің ерте терминациясына алып келеді.
2. категория. Генді мутацияның келесі түрі – рамкадан жылжыған мутацияны санау. Ол гендер тізбегіндегі делеция немесе үзілу, инсерция немесе нуклеотидтердің жалғасуы, және үшнуклеотидті қайталау санының өзгеруі кезінде болады. Тағы басқа түрі, ол мобилді генетикалық элементтердің нуклеотидті тізбегіне қойылуы болып саналады. Генетикалық кодтың тоқтаусыз және жабылмауына байланысты нуклеоитдер санының өзгеруі рамкадан жылжуды санауға алып келеді. Сондықтан да ДНҚ-дағы кезектесіп жазылған биологиялық ақпараттың мағынасын өзгертеді. Нәтижесінде қосымша аминқышқылдарының қосылуы, немесе керісінше полипептидтағы шынжырдан аминқышқылдың бөлігі түсіп қалуы болып табылады.
3. категория. Генді мутацияның келесі түрі – ДНҚ-ы бөлігінің 180 градусқа айналуы немесе инверсия. Инверсия кезінде ДНК-а шешілмейтін ілмек түзеді, репликация деңгейінде дұрыс бағытқа қарама-қарсы жүреді. Инверсия белоктағы аминқышқыл тізбектерінің бұзылысына алып келеді.

Сонымен генді мутация нәтижесінде  алғашқы патологиялық эффект түзіледі. Бұл өзгеріс клетка, организм және мүше көлемінде биохимиялық каскадты бұзады және генді ауруларға алып келеді.

1-ші вариант кезінде ген белсенділігінің күшті болуына байланысты артық өнімдер түзіледі.

2-ші вариантта аномальді ақуыздар түзіледі;

Мысалы: орақ тәрізді клеткалық анемияда аномальді гемоглобин синтезделінеді. Олар нашар ерігіш және полимеризацияға қабілетті. Оттегінің жетіспеушілігіне байланысты гемоглобин тез кристалға айналады, ал эритроциттер орақ пішінді болады. Олар тез клейленіп капиллярлардың түйінін түзеді.

3-ші вариант алғашқы өнімдердің болмауына байланысты. Ақуыздың болмауына байланысты биохимиялық реакция жүрмейді, яғни токсинді өнімдер түзіледі. Орталық нерв жүйесінің аксонындағы миелинді қабықшаның бұзылу нәтижесінде ойлау қабылеті төмен кеміс организм түзіледі. Сонымен қатар ісік аурулар пайда болады.

4-ші вариант ақуыз өте аө мөлшерде түзіліп өнімдер алмасуының ауытқуына алып келеді.

Генді аурулардың саны өте көп (1996 жылы – 3500). Мысалы, адамдарда генді мутацияның келесі түрлері белгілі: миссенс, нонсенс, рамкадан жылжуды санау, үзіліс, сплайсингтің бұзылуы, үшнуклеотидті тізбектің санды өзгерісі (үзіліс және т.б. нәтижесінде муковисцидоз түзіледі).

Генді аурулардың жіктелуінің 3 принципі белгілі:

1. Генетикалық.  2. Клиникалық.  3. Патогенетикалық.
1. Генетикалық принциптерге байланысты генді аурулар аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, Х-тіркес доминантты, Х-тіркес рецессивті, У-тіркес, голандриялық және митохондриальді болып бөлінеді.
2. Клиникалық принцип: тұқымқуалайтын жүйке аурулары, эндокринді, көз және т.б. Бұл генді аурулар әртүрлі индивидтерде әртүрлі мүшелерді зақымдайды. Мысалы, муковисцидоз өкпе немесе асқорыту трактісінің зақымдалуымен бірге жүреді.
3. Патогенетикалық жіктелу негізгі патогенетикалық звеноның зақымдалуына тәуелді. Алғашқы өнімдердің қызметінің мәніне тәуелді генді аурулар:
1. тұқымқуалайтын ферментті жүйенің бұзылуы немесе энзимопатия;
2. қан ақуыздарының дефектілері немесе гемоглобинопатия;
3. құрылымды ақуыздар дефектісі немесе коллагенді аурулар;
4. белгісіз алғашқы биохимиялық дефектилі генді аурулар.

Соңғы кездерде лизосомалы ферменттің жетіспеушілігіне байланысты 5 категорияға  бөлуде, сонымен қатар митохондрияльді  және пероксисомды аурулар, патологиялық функцияны анықтайтын және клетка органеллаларының алмасуы.

Генді ауруларға тәуелді  сипаттамалар. Оларға жатады:

1. Клиникасы; 2. Жастары; 3. Тұқымқуалайтын аурулардың генетикалық гетерогенділігі. 4. Өмірінің қысқаруы.

Клиникалық көрсеткіштер негізінен алғашқы биохимиялық дефектімен байланысқан және көптеген клеткалық және клетка аралық құрылымды орналасқан. Мысалы: Марфана синдромы. Бұл кезде патологиялық процесс өкпе, орталық нерв жүйесі, көз, жабын ұлпалары, қаңқа бұлшық ет жүйесі, жүрек тамыр жүйесімен байланысты.

Кейбір генді аурулардың жетілуі  эмбриональді дамудың ерте кезінде /25 %/, жынысты жетілу кезінде /45%/, жасөспірім кезеңінде /20%/, ересек кезеңде /10%/ -ті құрайды.