Медикаментозная терапия при Респираторного дистресс-синдрома

Медикаментозная терапия при Респираторного дистресс-синдрома

 

Респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ) более сорока лет назад  получил определение клинического синдрома, имеющего такие характерные  признаки как одышка, рефрактерный к кислородотерапии цианоз, тахипноэ, потерю комплайнса легких и диффузной инфильтрации, видимой на рентгенограмме грудной клетки. С тех пор не раз предпринимались попытки дать лучшее определение этому явлению, однако в настоящее время, согласно рекомендациям Американско-Европейской согласительной конференции по РДСВ, для определения синдрома следует использовать следующие критерии: острое начало; отношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе должно быть меньше 200 мм Hg, не взирая на уровень положительного давления в завершающей фазе вдоха; двусторонняя инфильтрация легких на фронтальной рентгенограмме грудной клетки, а также давление заклинивания в легочной артерии не должно превышать 18 мм Hg.

 

 

Респираторный дистресс синдром взрослых возникает в случае шока или травм, сепсиса, массивной гемотрансфузии либо ожога. Случаи респираторного дистресс синдрома легких встречаются с частотой от полутора до десяти с половиной на 100 тысяч человек в год. К примеру, для Берлина – города с более чем 3-миллионным населением – этот показатель равен 3 случаям на 100 тысяч человек в год. Отсюда следует, что респираторный дистресс синдром взрослых – это не такое уж распространенное заболевание. Тем не менее, РДСВ представляет большой интерес для медиков.

 

 

Медикаментозная терапия, направленная уменьшение эффектов ССВО

 

Нестероидные противоспалительные  средства (ибупрофен). В рандомизированном исследовании на 445 пациентах с сепсисом и ОРДС внутривенное введение ибупрофена в сравнении с плацебо не снижало летальности (категория доказательств В).

Кетаконазол. Кетоконазол является синтетическим противогрибковым имидазолом с противовоспалительным эффектом. В рандомизированном исследовании на 324 пациентах с ОРДС в сравнении с плацебо не выявлено снижения летальности, что позволило сделать вывод, что кетаконазол не уменьшает длительность ИВЛ и не улучшает результаты лечения пациентов с СОПЛ/ОРДС (категория доказательств В).

Лизофиллин. Лизофиллин является дериватом пентоксифиллина и имеет противовоспалительный эффект: ингибирует активацию нейтрофилов и агрегацию клеток, снижает выброс фактора некроза опухоли. В рандомизированном исследовании (235 пациентов с СОПЛ/ОРДС) установлено, что лизофиллин не уменьшает длительность ИВЛ и не улучшает результаты лечения пациентов с СОПЛ/ОРДС (категория доказательств В).

N-ацетилцистеин и процистеин. На основании ряда рандомизированных исследований выявлено, что внутривенное введение N-ацетилцистеина, являющегося антиоксидантом, уменьшает степень повреждения легких (категория доказательств В), но не влияет на уровень летальности при ОСПЛ/ОРДС (категория доказательств В).

 

Возможные исходы лечения  СОПЛ/ОРДС

 

В процессе интенсивной терапии  пациентов СОПЛ/ОРДС, так и по ее результатам возможны следующие  исходы, представленные в таблице.

 

 

Возможные исходы СОПЛ/ОРДС

Наименование исхода	Частота развития исхода	Ориентировочное время достижения исхода
Выздоровление с полным восстановлением  физиологического процесса, или функции	50-60%	12-16 сут.
Прогрессирование	40-50%	3-7 сут.
Развитие ятрогенных осложнений	5-10%	1-5 сут.
Развитие нового заболевания, связанного с основным	5-10%	3-10 сут.
Летальный исход	40-50%	1-7 сут.

 

 

 

 

Основных медикаментозных способа пренатальной профилактики

 

1. Применение стероидной глюкокортикоидной терапии (Глюк Л. в сборнике "Преждевременные роды" под редакцией Эльдер М. Г., Хендрикс Ч.Х., М.: Медицина, 1984, с. 175-181) - бетаметазон, дексаметазон.

 

2. Применение концентрированного  инфузионного раствора метаболита  VIII бромгексина (Loreuz и соавт., 1974 - в монографии Биркун А.А. "Сурфактант легких", Киев, Здоровье, 1981, с.109).

 

Активное вещество - амбраксола гидрохлорид  обладает секретомоторным и секретолитическим  действием. Механизм стимуляции образования  сурфактанта в альвеолярной и  бронхиальных областях (действие на альвеоциты II типа и эпителиоидные клетки) подтвержден гистологически и биохимически.

 

Он применяется  по:

 

- по 100-200 мг  ежедневно в течение 5 дней  в/в, в/м; или

 

- по 1000 мг  в/в ежедневно в течение 3-5 дней.

 

В исследованиях зарубежных авторов имеются противоречивые данные по поводу эффекта от применения амбраксола. Не выявили статистически достоверных различий распространенности РДС в группах амброксола и бетаметазона Salzer Н. , Weidinger Н. et al (Z Geburshilfe Perinatol 1986 Feb; 190/1/: 49-59); Salzer G. (Wien Klin Wochenschr 1990 Aug.3; 102/15/: 443-448). He наблюдали снижения числа РДС в группе амбраксола по сравнению с плацебо, в сроках 32 нед. беременности и ниже, при наличии некоторого стимулирующего эффекта Wauer R., Schmalisch О. et al (Jnt J Biol Res Pregnency 1982; 3/2/: 84-91). Напротив, в рандомизированном исследовании WolfF F., Ponnath Н., Wiest. W (Geburtshilfe Frauenheilkd 1987 Jan; 47/1/: 19-25) заболеваемость РДС после применения амбраксола составила 18,2% (2 из 11), в то время как после бетаметазона - 35,7% (5 из 14). Подобные результаты получены Luerti М. , Lazzarin А. et al (Biol Res Pregnancy Perinatol 1984; 5/3/: 130-134; J Perinat Med 1987; 15/3/: 227-238). Они также указывают на более высокую степень неонатальной инфекции в группе бетаметазона (18% - 4 с летальным исходом), чем в группе амбраксола (9% - 1 с летальным исходом).

 

Таким образом, исследования ряда авторов  убеждают, что с применением амбраксола частота осложнений потенциально ниже. Поэтому считают, что он имеет преимущества над бетаметазоном, будучи равноэффективным. Амбраксол можно применять с токолитическими средствами, а также при преждевременном разрыве плодного пузыря и пролонгировании беременности.

 

Однако применение амбраксола противопоказано при судорогах различной этиологии, при указании на индивидуальную непереносимость бромгексина. В рекламном проспекте "МУКОСОЛЬВАН: концентрированный инфузионный раствор для стимуляции пренатального развития легких" фирмы Берингер Ингельхайм Фарма Гез мбХ, Вена имеются отдельные сообщения об отеке лица, удушьи, повышении температуры тела с ознобом; при выраженном укорочении рекомендуемой продолжительности вливания (2 часа) могут наблюдаться такие симптомы непереносимости как бессознательное состояние, тошнота, рвота и нарушение кровообращения; концентрированный инфузионный раствор предназначен исключительно для медленного внутривенного введения; при ошибочной инъекции неразведенного раствора существует опастность гемолиза в месте введения; внутримышечное введение может вызвать местные отеки и образование небольших рубцов в области введения препарата.

 

Применение амбраксола в акушерской практике для предупреждения возникновения  РДС по своей технической сущности является наиболее близким аналогом и взят в качестве прототипа.

 

Целью изобретения является снижение перинатальных потерь путем пренатальной стимуляции синтеза СЛ плода и  профилактики РДС у новорожденных.

 

Эта цель достигается включением пищевых  биологически активных добавок (БАД) на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis (Фито-Сплат, Спирулина-ВЭЛ, Спирулина-комплекс) в тривиальную медикаментозную терапию консервативно-выжидательной тактики при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ.

 

Теоретическим обоснованием этого  приема является то, что по своему биохимическому составу клетка Sp. Platensis является липидо-белково-углеводным комплексом, включающим витамины и микроэлементы. По данным Clement, 1971 (в монографии Гусева М. В. , Никитиной К.А. "Цианобактерии", с. 16-29) ее качественно-количественный состав представлен:

 

липиды - 4.0 - 9.0% веса клетки - длинными полиненасыщенными жирными кислотами (ДПЖК) - гамма-линоленовой, эйкозанпентаеновой и октадекатетраеновой, глико- и  сульфолипидами. ДПЖК являются предшественниками  простагландинов. Как структурная часть фосфолипидов ДПЖК являются важным компонентом мембран всех тканей. Их содержание в мембранах влияет на текучесть, проницаемость для метаболитов, активность мембраносвязанных рецепторов и ферментов. Высокое содержание ДПЖК характерно для нервной системы и зрительного анализатора;

 

белки - 18-73% веса клетки - характеризуются  высоким содержанием основных аминокислот (АК), что составляет 25-35% от общего количества (Ржанова, 1968; Душейко и др., Hedenskog,Hofsten, 1970). В их состав входит 8 незаменимых АК: лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин (По Власовой Т.Ф.- Вопросы питания, 1974, N 2 с. 12-15). До 40% суммарного белка в определенных условиях могут составлять фикобилипротеиды (Myers, Kratz, 1955). Они, а также цианофитовые гранулы, на 98% состоящие из белка (Simon, 1973), являются эндогенным источником азота (Сиренко, 1966; Alien, Smith, 1969; Vasconcelos, Fay, 1974). Около 50% белков клеточных мембран составляют участвующие в реакциях электронного транспорта белки, содержащие ионы металлов: ферредоксин, фитофлавин, цитохромы и фикоцианин - корректирующий иммунный статус организма. Белок спирулины один из самых совершенных ввиду сбалансированности по незаменимым АК, а также доступный легкому усвоению на клеточном уровне;

 

углеводы - 10-20% - средние по степени  разветвления между гликогеном и  амилопектином (Chao, Bowen, 1971);

 

фосфорные соединения с содержанием  фосфора от 0.46-2.0% веса сухих клеток являют собой энергетическую "валюту" - АТФ. Постоянство уровня - 0.35 % указывает на наличие механизмов тонкой кумуляции его содержания и свидетельствует о высокой энергоемкости клеток сине-зеленой водоросли (Holm-Hansen, 1970);

 

витамины - A, бета-каротин, С, D, E, K, B1, B2, B6, B12, PP, пантотеновая кислота;

 

минералы - Ca, F, К, Mg, Fe, Си, Zn, Mr, Se, Xr;

 

Уникальной структурной особенностью клетки, характерной только для сине-зеленых  водорослей, является наличие газовых  вакуолей. Исследованиями Jones, Jost (1970) доказано, что они содержат газ и проницаемы лишь для "благородных" газов - кислорода, азота и аргона (в монографии Гусева М.В., Никитиной К.А. "Цианобактерии", С.42-43).

 

В. И. Усов и О.С.Чижов (Химические исследования водорослей. М., Знание, 1988 с. 1-48) опубликовали данные о антимикробном действии поликетидов - продуктов вторичного метаболизма сине-зеленых водорослей, близких по структуре ионоформным и полиеновым макролидным антибиотикам.

 

Целесообразность применения Spirulina Platensis:

 

- изучена с точки зрения биохимического  состава и терапевтического действия (рекомендована к применению ВО3 - присвоено 1 место по целебным свойствам). Имеется многовековой опыт применения (отсутствуют противопоказания);

 

- не токсична; выводит из организма  тяжелые металлы, токсины, радионуклеиды;  обладает выраженной иммуно-стимулирующей, антимикробной активностью (в сравнении с прототипом);

 

- будучи концентрированным, энергоемким  источником питательных веществ,  витаминов и микроэлементов позволяет  достигнуть соответствия массы  тела новорожденного срокам гестации (либо превысить) согласно нормативам ВОЗ (обратный эффект стероидной терапии):

 

больше нормы на 200-400 г родилось - 11 детей

 

на 100 - 2

 

соответственно гестационной норме - 17

 

- наличие газовых вакуолей в  клетке способствует нарастанию  процессов оксигенации крови беременных: отмечена стабильность показателей pO2 в течение первых 3 суток после ПИОВ; в последующем их увеличение от 3-4 до 8-10 mm Hg на фоне снижения pCO2 на 2-9 mm Hg;

 

- биохимически представляя собой  липидо-белково-углеводный комплекс, является биологическим аналогом и источником компонентов для синтеза СЛ плода. В пользу чего в клинической практике свидетельствует снижение числа РДС; легкие формы (отсутствие апноэ, снижение потребности в кислороде и купирование РДС в течение 6-12 часов после родов); отсутствие тяжелых и транзисторных форм РДС, а также летальных исходов у недоношенных новорожденных.

 

В группе из 34 женщин, получавших пищевую  БАД на основе Sp.Platensis (Фито-Сплат) РДС имел место всего в 2 - 5,8% случаях. В том числе с оценкой 5 баллов по шкале Сильвермана родились дети:

 

- 1300 г - 98 часов безводного периода  (б/п) и 3 дня терапии;

 

- 1400 г - 16 суток б/п, рекомендуемой терапии;  после родов выявлена аномалия  развития вены пуповины.

 

Согласно  данным Salzer Н., et al (Z. Geburtsh. u. Perinat. 190, 49-59; 1986) на фоне пренатальной профилактики амбраксолом (мукосольваном) РДС развился в 9% случаев: 4% - легкая форма, 2,5% - тяжелая и 2,5% - летальный исход.

 

По результатам  работ Wauer R., et al (Int J Biol Res Pregnancy 1982; 3/2/: 84-91) частота случаев болезни гиалиновых мембран у новорожденных составила 23,2%. Подобные данные были получены в рандомизированном исследовании F. WolfT, H. Ponnath, W. Wiest (Geburtshilfe Frauenheilkd 1987 Jan; 47/1/: 19-25) - заболеваемость после применения амбраксола составила 18,2%.

 

Способ  осуществляется следующим образом:

 

- при недоношенной  беременности, осложненной ПИОВ  проводилась консервативно-выжидательная  тактика с динамическим наблюдением  за матерью и плодом с использованием  функциональных (ультразвуковое сканирование, кардиотокография плода) и клинико-лабораторных методов обследования, исследованием газового состава крови матери, новорожденного, пенного теста Клеменса.

 

- схема  медикаментозной терапии включала: средства, улучшающие маточно-плацентаный кровоток (трентал, курантил); спазмолитики (но-шпа, папаверин, эуфиллин); а также прием пищевой БАД на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis в лечебных дозировках 3 - 4 г в день (рекомендации Государственного НИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, 1997; сертификат N 72-ЦГС-2376 от 22.05.97) с момента поступления в родильный дом и до начала родов.

 

Во всех случаях при данном способе имело  место родоразрешение через естественные родовые пути, после спонтанного  развития родовой деятельности при "зрелой" шейке матки, что иллюстрируется следующими примерами.