Метаболизм этилового спирта в организме человека

Министерство Здравоохранения  и Социального развития

ГОУВПО Волгоградский  Государственный Медицинский Университет

Кафедра патологической физиологии

 

 

 

 

 

 

СРС на тему: «Метаболизм  этилового спирта в организме».

 

 

 

Выполнила: студентка 3 курса

Педиатрического ф-та

1 группы

Курбанова М.Ш.

Преподаватель: Замечник Т.В.

 

 

 

 

Волгоград

2013

Содержание:

• Введение
• Метаболизм этанола в печени
• Литертура

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Этано́л (эти́ловый спирт, метилкарбино́л, ви́нный спирт или алкого́ль, часто в просторечии просто «спирт») — одноатомный спирт с формулой C₂H₅OH (эмпирическая формула C₂H₆O), другой вариант: CH₃-CH₂-OH, второй представитель гомологического ряда одноатомных спиртов, при стандартных условиях летучая, горючая, бесцветная прозрачная жидкость.

Действующий компонент алкогольных напитков, являющийся депрессантом — психоактивным веществом, угнетающим центральную нервную систему человека.

Рассмотрим  некоторые фармакологические свойства этилового алкоголя. Этанол относится  к группе депрессантов, угнетающих центральную нервную систему. Он представляет собой бесцветную, летучую жидкость с характерным резким запахом и жгучим вкусом. 
Этиловый спирт легко воспламеняется и горит, хорошо растворим в воде. Его относительная плотность 0,813-0,816, температура кипения 77-78,50 С. В организме содержатся небольшие количества эндогенного этанола, в крови его концентрация от 0,004 до 0,01 %.  
Этанол является хорошим растворителем и консервантом, поэтому его используют для приготовления настоек и экстрактов. В медицинской практике этанол применяют для получения местного, резорбтивного и отчасти рефлекторного эффектов. При местном применении этанол обладает антисептическими свойствами, вызывая денатурацию белков цитоплазмы микробных клеток. Поэтому его используют для обработки рук хирурга перед операцией, обеззараживания кожи операционного поля, стерилизации инструментов. При местном применении проявляется раздражающее действие алкоголя, что используется для обтираний и компрессов. При приеме внутрь происходит раздражение слизистых оболочек желудка, что может вызвать рвоту.  
При приеме внутрь реализуется резорбтивное действие этанола. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Начинается его всасывание в полости рта и пищеводе, около 20% всасывается в желудке и 80% в двенадцатиперстной кишке [Маркова И. В., Неженцев М. В., 1997]. Быстрота всасывания зависит от крепости напитка: быстрее всасываются слабые 10% растворы, более крепкие (около 40%) всасываются медленнее из-за дубящего действия этилового спирта на слизистую, местного сужения сосудов и нарушения эвакуации. Если желудок до приема алкоголя был наполнен пищей, всасывание значительно замедляется.  
Из крови этанол путем пассивной диффузии очень быстро проникает во все ткани и жидкие среды организма. При уменьшении концентрации в крови он диффундирует из тканей обратно в кровь. Из сосудов легких этанол проникает в альвеолы и выдыхаемый воздух. Соотношение концентрации алкоголя в крови и альвеолярном воздухе является постоянным и составляет около 2100:1. Этанол обладает выраженной органотропностью: в мозге его концентрация превосходит содержание в крови (мозг насыщен алкоголем даже в фазе его элиминации), этанол концентрируется также в секрете простаты, в яичках и сперме, оказывая токсическое влияние на половые клетки. Этанол прекрасно проникает через плаценту, влияя на плод, а также выводится и с молоком.  
Резорбтивное действие этанола проявляется в угнетении центральной нервной системы, выраженность которого зависит от концентрации, дозы этанола. При использовании небольших доз возникает стадия возбуждения, являющаяся следствием ослабления процессов торможения [Аничков С. В., 1982]. Она длится долго и характеризуется нарушением психомоторных реакций, развитием эйфории, снижением самоконтроля и работоспособности. Уже после небольших доз алкоголя происходит угнетение сосудодвигательного центра, приводящее к расширению сосудов кожи. Этанол обладает умеренной аналгезирующей активностью, уменьшает остроту восприятия стрессовых факторов, снижает чувство страха.  
Этанол обладает высокой калорийностью: при сгорании в организме 100 г этанола выделяется 710 Ккал. В критических случаях больным, находящимся на парентеральном питании, его вливают внутривенно (50-70 г/сутки). Это, вместе с отмеченными резорбтивными эффектами, служит причиной включения его в некоторые противошоковые жидкости. Прием этанола с целью повышения устойчивости к холоду не может быть оправдан: под влиянием алкоголя возрастает теплопродукция, но одновременно возрастает и теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла, но растет его потеря за счет радиации и потоотделения.  
 
Этанол угнетает секрецию антидиуретического гормона и окситоцина, вызывая увеличение диуреза и снижение сокращений беременной матки. Последнее используют для предотвращения преждевременных родов. При этом прекращение родовой деятельности возникает у 80% женщин. При отсутствии этого эффекта этанол, проникший через плаценту, у родившегося недоношенного ребенка может вызвать угнетение центральной нервной системы [Маркова И. В., Неженцев М. В., 1997].  
Элиминация этанола осуществляется путем экскреции в неизмененном виде и путем биотрансформации. В неизмененном виде он удаляется легкими, почками, молочными железами, потовыми железами, с калом. Биотрансформация этанола протекает в основном в печени и включает три этапа.  
1. Окисление в цитозоле гепатоцитов с помощью специфического фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) в присутствии НАДН до ацетальдегида. Этот путь играет решающую роль у здоровых людей, так как он метаболизирует 70-80% принятого этанола.  
2. Окисление с помощью неспецифической микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС) печени с участием цитохрома Р-450.  
3. Окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей. По этому пути обычно биотрансформируется до 15% алкоголя, но у больных алкоголизмом людей его роль возрастает.  
Завершающим этапом биотрансформации ацетальдегида является его превращение под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ) в ацетат, который при участии ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды.  
Этанол подвергается метаболизму с постоянной скоростью, не зависящей от его концентрации в крови, но пропорциональной массе печени и массе тела. В течение часа у человека со средней массой тела метаболизируется около 10 г абсолютного алкоголя.  
При острой интоксикации этанолом изменение функций центральной нервной системы и различных органов человека является следствием его воздействия на организм не столько самого алкоголя, сколько его основного метаболита - ацетальдегида. Ацетальдегид увеличивает высвобождение из адренергических окончаний катехоламинов, которые повышают тонус резистивных сосудов (артерий мышечного типа, артериол), вызывают тахикардию, повышают потребность миокарда и других тканей в кислороде. Показано, что ацетальдегид способен конденсироваться с некоторыми катехоламинами, в частности с дофамином, с образованием тетрагидроизохинолинов (ТГИХ). Один из ТГИХ - сальсолинол, аналог гигантина, вызывающего галлюцинации, провоцирует абстиненцию [Blum, Trachtenberg, 1988]. Конденсация ацетальдегида с серотонином приводит к образованию ингибитора МАО гармалина, также являющегося сильным галлюциногеном. Интенсивное окисление этанола ведет к накоплению НАДН, НАДФН, которые могут изменить обмен катехоламинов с образованием ТГИХ, накапливающихся в нейронах мозга и действующих по типу «ложных медиаторов», заменяющих катехоламины. ТГИХ способствуют высвобождению эндорфинов и сами могут активировать опиатные рецепторы, ацетальдегид нарушает функции печени, тормозя элиминацию продуктов метаболизма этанола. Ацетальдегид тормозит окислительно-восстановительные реакции, угнетая этим окисление других веществ. В плазме крови накапливаются жирные кислоты, глицерин, пировиноградная кислота. Все это способствует накоплению кислых метаболитов, развитию метаболического ацидоза, отека легких. Часто отмечают гипокальциемию и гипогликемию, которые могут стать причиной судорог. Этанол оказывает капилляро-токсический эффект, повышает агрегацию тромбоцитов. Ацетальдегид угнетает сократительную функцию миокарда. 

 

МЕТАБОЛИЗМ  ЭТАНОЛА  
В ПЕЧЕНИ

Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя - сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение  этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацетальдегида (рис. 12-22).

• Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой

Основную роль в метаболизме  этанола играет цинксодержащий NAD⁺- зависимый фермент - алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент NADH.

Рис. 12-22. Метаболизм этанола. 1 - окисление этанола NAD⁺ - зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 2 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая сисгема; 3 - окисление этанола каталазой.

Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD⁺ в клетке.

С₂Н₅ОН + HAD⁺ ↔ СН₃СНО + NADH + H⁺.

Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ₁, АДГ₂, АДГ₃, различающиеся по строению протомеров, локализации и активности. Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ₁ и АДГ₃. У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ₂, характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

 

• Окисление этанола при участии цитохром Р₄₅₀ - зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы

Цитохром Р₄₅₀-зависимая микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) локализована в мембране гладкого ЭР гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р₄₅₀ - изофермента Р₄₅₀ II E₁. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50 - 70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р₄₅₀ II E₁.

С₂Н₅ОН + NADPH + Н⁺ + О₂ → СН₃СНО + NADP⁺ + 2Н₂О.

Кроме основной реакции, цитохром Р₄₅₀ катализирует образование активных форм кислорода (О₂^-, Н₂О₂), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах (см. раздел 8).

• Окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

СН₃СН₂ОН + Н₂О₂ → СН₃СНО + 2Н₂О.

• Метаболизм и токсичность ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя  ферментами: FAD -зависимой альдегидоксидазой  и NAD⁺ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

632

СН₃СНО + О₂ + H₂O → СН₃СООН + Н₂О₂ .

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента алъдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ.

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD⁺.

СН₃СНО + Н₂О + NAD⁺ → СН₃СООН + NADH + H⁺.

Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием  фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция  протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может "сгорать" в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении  этанола, - алкогольдегидрогеназа и  АлДГ по разному распределены: в  цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз  алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH₂- группа белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать "сшивки", нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени). Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных елков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na₊, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови (см. раздел 14). Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола  и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD⁺, что снижает активность NAD⁺-зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Равновесие следующей реакции смещается вправо:

Дигидроксиацетонфосфат + NADH + Н⁺ ↔ Глицерол-3-фосфат + NAD⁺,

Пируват + NADH + Н⁺ ↔ Лактат + NAD⁺.

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза  и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD⁺ (NADH>NAD⁺) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза (см. раздел 7). В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу (рис. 12-23).

NADH окисляется ферментом дыхательной  цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение  трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мемб-ранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно  активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке,

Рисунок 12-23. Эффекты этанола в печени. 1 → 2 → 3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

который необходим для  функционирования фермента глутатионпероксидазы (см. раздел 8), участвующего в катаболизме  Н₂О₂. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП печенью приводит к гипертриацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ПОНП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной  интоксикации, несмотря на наличие  большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция  образования ацетальдегида из этанола  протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках  печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

• Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.

Микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной "устойчивости". Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится био-трансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р₄₅₀П E₁, вызывая гиперчувствительность (лекарственную "неустойчивость") к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.