ФГБОУ ВПО
«Бурятский государственный
университет»
Медицинский факультет
Реферат:
«Митохондриальный
и ядерный геномы, их значение. Свойства
генома эукариот. Характеристика генома
человека.
Понятие о геномике»
Выполнил: Бальжиева В.А группа
№141109
Проверил: Тыхеева Н.А
Улан-Удэ
2013 г.
Геномика
Термин "геномика" производный
от генома -- совокупности всех генов
организма; -- "протеомика" -- производный
от протеома -- совокупности структурных
и каталитических белков в клетке
эукариота или прокариота. Обе
дисциплины можно считать как
бы терминологическим оформлением
современного этапа развития генетики
и белковой химии, приближающим их к
целостной клетке. И по времени
возникновения, и в методологическом
аспекте главенствующее значение здесь
занимает геномика; протеомика базируется
на геномике, являясь этапом познания
живого уже на белковом уровне.
Задачи и цели
геномики. Взаимосвязь геномики и
протеомики
Задача
геномики -- установление полной генетической
характеристики всей клетки -- количества
содержащихся в ней генов и
их последовательности, количества нуклеотидов
в каждом гене и их последовательности,
определение функций каждого
гена по отношению к метаболизму
организма или, более обще, применительно
к его жизнедеятельности.
Геномика
позволяет выразить сущность организма
-- его потенциальные возможности,
видовые (и даже индивидуальные) отличия
от других организмов, предвидеть реакцию
на внешние воздействия, зная последовательность
нуклеотидов в каждом из генов
и число генов.
Цель
геномики -- получение информации обо
всех потенциальных свойствах клетки,
которые не реализуются на данный
момент, например, "молчащие гены",
протеомика же дает возможность охарактеризовать
клетку в данный момент, зафиксировав
все находящиеся в ней белки
в своего рода "моментальной фотографии"
функционального состояния клетки
на уровне ее протеома, т.е. совокупности
всех ферментных и структурных белков,
которые "работают" в отличие
от неэкспрессирующихся генов.
Характеристика генома
человека
1. Понятие наследственности
и изменчивости Наследственность
и изменчивость обеспечиваются функционированием
особого материального субстрата (генетического
аппарата). На современном этапе представления
о природе генетического аппарата позволяют выделить три уровня его организации: генный, хромосомный, геномный.
При этом термин "геном" означает
полный состав ДНК клетки, то есть совокупность
всех генов и межгенных участков. Можно
считать, что геном - полный набор инструкций
для формирования и функционирования
индивида. Общие принципы построения геномов
и их структурно-функциональную организацию
изучает геномика. В рамках этого направления
проводится секвенирование, картирование
и идентификация функций генов и внегенных
элементов. Задачей геномики является
расшифровка новых биологических систем
и процессов. Геномика человека является
основой молекулярной медицины и имеет
большое значение для разработки методов
диагностики, лечения и профилактики наследственных
и ненаследственных заболеваний. Большое
значение для медицины имеют исследования
в области геномики патогенных микроорганизмов.
Полученные в этих исследований результаты
ценны для понимания инфекционного процесса
и позволяют создавать лекарства, действующие
на специфические мишени бактерий.
Организация генома Организация генома человека
(как и каждого эукариотического вида)
представляет собой последовательную иерархию элементов: нуклеотидов, генов с межгенными
участками, сложных генов, плеч хромосом,
хромосом, гаплоидного набора вместе с
внеядерной ДНК.
Основное внимание в генетике всегда уделялось гену, который и является элементарной
функциональной единицей наследственности,
определяющей возможность развития отдельного
признака клетки или организма. Передачей
генов в ряду поколений клеток или организмов
достигается материальная преемственность - наследование потомками признаков
родителей. Основные свойства гена как
функциональной единицы материала наследственности
и изменчивости определяются его химической
организацией.
Исследования химической природы наследственного
материала, неопровержимо доказали, что
материальным субстратом наследственности
и изменчивости являются нуклеиновые кислоты. Это полимеры, состоящие из
мономеров-нуклеотидов, включающих три
компонента: сахар (пентозу), фосфат и азотистое
основание. Среди нуклеиновых кислот различают два вида соединений: дезоксирибонуклеиновую (ДНК)
и рибонуклеиновую (РНК) кислоты. Более
химически устойчивым компонентом является
ДНК, которая и представляет собой субстрат
наследственности и изменчивости. Согласно
модели Д. Уотсона и Ф. Крика, молекула
ДНК представляет собой замкнутую спиралевидную
двойную цепь, звенья которой составляют нуклеотиды. Каждый нуклеотид состоит
из сахара - дезоксирибозы, фосфорной кислоты
и одного азотистого - пуринового (аденин,
гуанин) или пиримидинового (цитозин, тимин)
основания. Азотистое основание в каждом нуклеотиде соединено
с молекулой дезоксирибозы. Все нуклеотиды
связаны между собой через дезоксирибозу и остатки фосфорной кислоты. Следовательно, нить ДНК состоит
из чередующихся молекул оксирибозы, фосфорной
кислоты и азотистых оснований. Нити ДНК
соединены друг с другом водородными атомами
через азотистые основания так, что против
пуринового основания всегда располагается
пиримидиновое. Такими парами являются
аденин и тимин, гуанин и цитозин. Эти пары
оснований называются комплементарными. Одним из основных свойств
материала наследственности является
его способность к самокопированию - репликации.
Митохондриальный
и ядерные геномы, их значение. Свойства
генома эукариот.
Эукариотические
организмы (и особенно млекопитающие)
устроены значительно сложнее прокариотов
и нуждаются в более сложно
аппарате регуляции. Так, в организме человека
имеется более 200 различных типов клеток,
существенно различающихся по структуре
и функциям. В то же время различными методами
исследования ДНК (прежде всего, методом
молекулярной гибридизации) доказано,
что количество и структура ДНК практически
всех клеток организма одинаковы (за исключением
лимфоцитов), т.е. все клетки организма
содержат один и тот же геном. У высших
организмов по сравнению с прокариотическими
существенно возрастает содержание ДНК
на гаплоидную клетку: с 4,2×106 пар
нуклеотидов у Е. coli до
3,3×109 пар нуклеотидов в клетках человека.
1. Организация
хроматина в дифференцированных
клетках многоклеточного организма
В
клетках млекопитающих наряду с
адаптивной регуляцией, обеспечивающей
приспособление организма к меняющимся
условиям внутренней и внешней среды,
существуют механизмы, которые сохраняют
стабильную (существующую на протяжении
всей жизни клетки и даже многих
её генераций) репрессию одних генов
и депрессию других.
В
ядрах дифференцированных клеток хроматин
имеет такую укладку, что только
небольшое число генов (часто
менее 1%) доступно для транскрипции.
Различают участки гетерохроматина,
в которых ДНК упакована очень
компактно и недоступна для транскрипции,
и участки эухроматина, имеющие
более рыхлую укладку и способные
связывать РНК-полимеразу. В разных
типах клеток в область эухроматина
попадают разные гены, а это означает,
что в разных тканях транскрибируются
разные участки хроматина.
Стойкая репрессия
генов гетерохроматина обеспечивается:
- пространственной укладкой ДНК, при которой гетерохроматин находится в высококонденсированном состоянии;
- метилированием дезоксицитидина ДНК-ме-тилазами в 5'-CG-3' последовательностях ДНК. Эта модификация сильно меняет кон-формацию хроматина и препятствует активной транскрипции;
- связыванием с гистонами и образованием нуклеосом, которые также снижают транскрипционную активность ДНК.
Исследования показали, что области эухроматина, в
которых расположены активно транскрибируемые
гены, обладают некоторыми структурными
особенностями:
- они более чувствительны к действию ДНК-аз, чем остальные участки ДНК;
- молекулы гистонов, связанные с ДНК в этих участках, модифицированы: е-аминогруппа лизина метилирована или ацетилирована; метилированы некоторые остатки аргинина и гистидина в гистонах Н2А и Н2В, являющихся коревыми белками нуклеосом. Некоторые молекулы Н2А образуют прочный комплекс с белком убиквитином. В гистоне HI фосфорилируются остатки серина. Результат этой серии ковалентных модификаций - снижение суммарного, положительного заряда гистонов и ослабление сродства нуклеосом к ДНК.
- к областям "активного" хроматина присоединяется группа негистоновых HMG-бел-ков, или белков с высокой подвижностью при гель-электрофорезе. Эти белки содержат много положительно заряженных аминокислотных остатков, связывание с которыми ослабляет взаимодействие ДНК и гистонов и вызывает дополнительное повышение транскрипционной активности генов.
Разнообразие клеток и
возросшая сложность клеточных
процессов нуждаются в большом
разнообразии механизмов регуляции. Показано,
что разный набор и количество
белков в эукариотических клетках
может регулироваться:
- изменением количества структурных генов;
- перестройкой генов в хромосомах;
- эффективностью транскрипции разных участков генома;
- характером посттранскрипционных модификаций первичных транскриптов;
- на уровне трансляции;
- с помощью посттрансляционных превращений вновь синтезированных полипептидных цепей.
2. Изменение
количества генов
Геном эукариотов обнаруживает
высокую пластичность, играющую важную
роль в регуляции активности некоторых
генов и увеличивающую разнообразие
клеточных ответов. У млекопитающих
реализуются следующие варианты
изменений в структуре генов:
190
- Амплификация (или увеличение числа) генов используется организмом в том случае, когда возникает необходимость увеличить синтез определённого генного продукта. Многие гены, кодирующие белки или РНК, необходимые организму в больших количествах (например, гистоны, рРНК, тРНК), постоянно присутствуют в амплифицированном соетрянии. Так, у человека 20% общего генома состоит из участков, кодирующих рибосомные, транспортные и ядрышковые РНК, последние из которых обеспечивают посттранскрипционные модификации РНК. Амплифицированные участки могут располагаться друг за другом (тандемно) в хромосоме или образовывать внехромосомные фрагменты ДНК, называемые двойными мини-хромосомами, их размер колеблется от 100 до 1000 килобаз (1 килобаза = 1000 пар нуклеотидов). Описано более 20 генов, способных амплифицироваться при определённых условиях.
К числу генов, для которых
обнаружена амплификация, относят ген
металлотионеина. Продукт экспрессии
этого гена - низкомолекулярный белок
металлотионеин, обладающий способностью
связывать тяжёлые металлы (медь,
цинк, кадмий, ртуть) и защищать клетки
от отравления этими соединениями.
Установлено, что в ответ на повышение
концентрации тяжёлых металлов в
крови в клетках происходит амплификация
гена металлотионеина.
Другими примерами генов,
количество которых увеличивается
под влиянием лекарственных препаратов,
являются ген дигидрофолатредуктазы
(см. разделы 9, 10) и ген Р-гликопротеина,
ответственный за синтез белка, обеспечивающего
множественную лекарственную устойчивость
опухолевых клеток (см. раздел 16).
- Утрата генетического материала - довольно редкий способ регуляции. Наиболее яркий пример потери всех генов за счёт разрушения ядра - процесс созревания эритроцитов. Нестабильны амплифицированные гены, двойные хромосомы. Они, как правило, исчезают в последующих генерациях. Утрата генетического материала происходит в процессе созревания лимфоцитов и образования плазматических клеток разных клонов, синтезирующих секретируемые формы иммуноглобулинов.
3. Перестройка
генов
У высших организмов, так
же как и у прокариотов, отмечают
процесс обмена, перемещения генов
между хромосомами или внутри
хромосомы, объединение генов с
образованием изменённой хромосомы, которая
после таких структурных изменений способна
к репликации и транскрипции. Этот процесс
получил название "генетическая
рекомбинация".
У эукариотов рекомбинации
наблюдают:
- при половом слиянии яйцеклетки и сперматозоида;
- при перемещении подвижных генетических элементов - транспозонов, в состав которых входят отдельные гены или группа генов, с исходной позиции в какое-либо другое место той же или другой хромосомы;
- при формировании в лимфоцитах "библиотеки" генов, кодирующих антитела или иммуноглобулины.
Таким
образом, перестройки генетического
материала в процессе формирования
полных генов Ig происходят в несколько
этапов, каждый из которых приурочен
к строго определённой стадии дифференцировки
В-лимфоцитов. Из сегментов, которые
кодируют различные участки полипептидной
цепи, входящей в вариабельные домены,
и одного из экзонов константного
домена собираются полные гены тяжёлых
и лёгких нитей Ig. Сборка L-цепей включает
одну соматическую рекомбинацию, а
сборка Н-цепей происходит с помощью
двух соматических рекомбинаций. Когда
В-лимфоциты синтезируют Ig не класса
М, то это сопровождается ещё одним
дополнительным рекомбинационным событием.
Соматические мутации, происходящие в
зрелых В-лимфоцитах, делают многообразие
антител неисчерпаемым.
4. Регуляция
транскрипции
Регуляция
транскрипции генов высших организмов
сходна с регуляцией экспрессии генов
прокариотов. Основное различие состоит
в значительно большем количестве
участков ДНК и регуляторных факторов,
контролирующих этот процесс.
Ранее
уже говорилось о том, что минимальный
синтез любого белка поддерживается
в том случае, если к ТАТА-участку
промотора присоединяется ТАТА-связывающий
белок, факторы транскрипции и РНК-полимераза,
образующие инициирующий комплекс, осуществляющий
синтез небольшого количества мРНК. Формирование
комплекса - многоступенчатый процесс,
от образования которого зависит
скорость инициации транскрипции. Идентифицировано
более 100 различных белков, способных
взаимодействовать со специфическими
регуляторными последовательностями
ДНК, влияя главным образом на
процесс сборки транскрипционного
комплекса и скорость транскрипции