Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров

• I    тип — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия. обусловленная недостаточностью липротеинлипазы, — обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание проявляется в детском и юношеском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме хилом икронов и триглицеридов (выраженный хилоз плазмы), отложениями липидов в коже в виде ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосудах). При ограничении пищевых жиров прогноз благоприятный, но обнаружена предрасположенность к панкреатиту. Атеросклеро не развивается, поскольку хиломикроны не обладают атерогенностью.

• II    тип — гипер-β-липопротеинемия или семейная гиперхолестеринеми (множественная бугорчатая ксантома), — наследуется по аутосомно-доминантному типу. Встречаются два варианта: первый характеризуется повьшенным содержанием липопротеино: низкой плотности и холестерина пр нормальном количестве липопротеинов очень низкой плотности и трг глицеридов; второй — повышенны содержанием липопротеинов низке и очень низкой плотности, триглицеридов и холестерина. При перво варианте больные худощавы, при втором — обладают избыточной массой тела. Характерны рано появляющиеся атеросклеротические изменения сосудов, особенно коронарных, ксантоматозные изменения в эндокарде и сердечных клапанах, сухожильные ксантомы (твердые отложения жира), периорбитальные ксантелазмы; ревматоидные боли в суставах. Известны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском возрасте. У таких больных обнаружен дефект рецепторов липопротеинов низкой плотности, поэтому снижается расщепление таких липопротеинов и увеличивается синтез холестерина.

• III тип — дис-β-липопротеинемия, или индуцированная углеводами гиперлипемия, или «флотирующая» β-гиперлипемия, — наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Обнаружены липопротеины очень низкой плотности с высоким содержанием холестерина и имеющие высокую электрофоретическую подвижность, т.е. «патологические» липиды. Уровень холестерина и триглицеридов повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является накопление в плазме таких лиц хил омикронов и остатков липопротеинов очень низкой плотности, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апопротеина Е и невозможности связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Это сопровождается снижением скорости превращения липопротеинов промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности, а также повышенным синтезом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Для больных характерна гипертрофия липоцитов, атеросклероз коронарных артерий, стенокардия, инфаркт миокарда, обтурационные заболевания периферических артерий, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец, ксантомы. Эти проявления обнаруживаются уже в раннем детском возрасте. У многих больных отмечается патологическая толерантность к углеводам, развиваются ожирение, жировая дистрофия печени, сахарный диабет.

• IV тип — гиперпре-β-липопротеинемия. или индуцированная углеводами липемия. или семейная эссенциальная гиперлипемия, — наследуется по аутосомно-доминантному типу. Этиология генетического дефекта пока не ясна. Характерен избыток липопротеинов очень низкой плотности, размер которых превышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения «триглицериды/ апопротеин В» при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клиническими признаками являются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке. Клинические проявления атеросклероза наблюдаются чаше у взрослых и пожилых людей.

• V тип — сочетание гиперпре-β-липопротеинемии и гиперхиломикронемии, иликомбинированная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углеводов, — наследуется полигенно. В крови повышено содержание липопротеинов очень низкой плотности, хиломикронов и триглицеридов при нормальном (или слегка увеличенном) уровне холестерина. У больных (как правило, старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с IV типом. Возможны панкреатит, нейропатия с мучительными парестезиями рук и ног, сосудистые осложнения, а также сочетание сахарного диабета и ожирения. Предполагаемая причина заболевания заключается в том, что резкое увеличение содержания в крови липопротеинов очень низкой плотности вторично тормозит расщепление хиломикронов.

Лечение семейных гиперлипопротеинемий сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов. Важное значение имеет диета, которая предполагает ограничение приема с пищей нейтральных жиров и углеводов, но включение в рацион продуктов, обогащенных полиненасыщенными жирными кислотами. Если нормализации уровня липидов не происходит, несмотря на восстановление идеальной массы тела и применение оптимальной диеты, то рекомендуется медикаментозная терапия:

• ингибиторы всасывания пищевого холестерина (холестерамин, полиспонин);

• ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, клофибрат, никотиновая кислота):

• липотропные средства;

• стимуляторы синтеза желчных кислот; стимуляторы обратного транспорта холестерина и синтеза липопротеинов высокой плотности (липостабил);

• ингибиторы и корректоры гипертриглицеридемий:

• ангиотропные средства, блокирующие рост бляшек или стимулирующие их частичную регрессию;

• лекарственные средства, ускоряющие метаболизм и выведение липидов из организма (препараты, содержащие ω-β-ненасышенные жирные кислоты — ЕРА, Elamol, эссенциале;

• гепариноиды, активирующие образование липопротеинлипазы).

В особый тип выделяют гипер-α-липопротеинемию. У здоровых людей определяется повышенное содержание в крови липопротеинов высокой плотности и α-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, и его носителей отличает более высокая продолжительность жизни. Клинические проявления отсутствуют, так как α-липопротеины не обладают атерогенными свойствами.

А гипопротеинемии.

А-α-л ипопротеинем и я (гипо-α-липопротеинемия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно снижение уровня липопротеинов высокой плотности, количества фосфолипидов, до 50 % снижается содержание в плазме холестерина, не увеличено количество β-липопротеи-новых фракций, так как нормальные β-липопротеины перегружены триглицеридами. Резорбция β-липопротеинов и хиломикронов не нарушена. В основе дефекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный α-липопротеин, а выявляется только измененный α-липопротеин — «Тэнжи-липопротеин». Патогенетический механизм основан на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Для заболевания характерны следующие клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гиперплазии лимфатических узлов, поносы, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потере чувствительности и ослабление рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

А-β-липопротеинемия (гипо-β-липопротеинемия, болезнь Бассона—Корнцвейга. акантоцитоз). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови липопротеинов очень низко: и низкой плотности, а также хиломик ронов; уменьшено количество общих липидов, триглицеридов, фосфолипидов и холестерина; изменен состав а-липопротеинов. При этом заболевании в печени нарушен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-β-липопротеинемия может развиться и на фоне аутоиммунных процессов, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), при заболеваниях щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). У больных в стенке кишечника обнаруживается застои жира, нарушается всасывание пищевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нарушается структура клеточных мембран. На поверхности эритроцитов наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пирамидный тракт и мозжечок). На втором году жизни проявляется угасание сухожильных рефлексов, походка атактическая. Для заболевания характерны нистагм и нарушение вибрационной чувствительности. У больных отмечается умственная отсталость, миопатии. Развивается пигментная ретинопатия, ведущая к слепоте.

Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза.

Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия заключаются только в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью липопротеинов высокой плотности. Если отношение «липиды низкой и очень низкой плотности/липиды высокой плотности» сохраняется как 3:1, атеросклероз не возникает даже при высоком содержании (более 6,21 ммоль/л) холестерина в плазме крови. В клинической практике используют холестериновый коэффициент атерогенности:

 
где СO — концентрация общего холестерина; СЛПВП — концентрация холестерина липидов высокой плотности.

Это отношение является идеальным у новорожденных детей, у лиц в возрасте 20—30 лет его величина колеблется от 2 до 2,8, старше 30 лет (без клинических признаков атеросклероза) она находится в пределах 3,0 —3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца превышает 4, достигая нередко 5 —6 и выше.

В настоящее время полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. Любое повреждение эндотелия (действие токсинов, иммунных комплексов, медиаторов воспаления, холестерина, модифицированных липопротеинов и т.д.) увеличивает его проницаемость, приводит к проникновению моноцитов под эндотелий и превращению их в макрофаги.

На поверхности макрофагов есть рецепторы как для немодифицированных, так и модифицированных липидов низкой плотности. Эти рецепторы не снижают активность при накоплении холестерина в макрофагах. Последние, накапливая липиды, превращаются в пенистые клетки (содержат много этерифицированного холестерина). Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, и макрофаги приходят в контакт с кровью. Они секретируют в окружающую среду множество сигнальных веществ, в том числе модифицирующих гладкомышечные клетки, которые имеют рецепторы для факторов роста. Начинается пролиферация гладкомышечных клеток среднего слоя и их миграция во внутренний слой. Скопления модифицированных гладко-мышечных клеток, насыщенных жировыми капельками, чаще всего превращаются в пролиферирующую бляшку.

Модифицированные гладкомышечные клетки синтезируют коллаген, эластин и другие компоненты соединительнотканного матрикса атеросклеротической бляшки. Формируется фиброзная бляшка. В дальнейшем возможен атероматозный распад бляшек, выпадение кристаллов холестерина и солей кальция, которые раздражают окружающую ткань, вызывают сужение просвета сосудов и тромбоз, что может повлечь за собой инфаркт и инсульт. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипо-протеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В. Это ведет к локальному окислению липопротеинов низкой плотности, накоплению модифицированных липопротеинов низкой плотности и образованию атеросклеротических бляшек. При малой концентрации антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в крови (в 30 % случаев) ускоренный атеросклероз возникает даже при низком уровне общего холестерина (менее 5,18 ммоль/л).

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами липопротеинов очень низкой плотности, снижают концентрацию в плазме крови липопротеинон низкой плотности, тормозят синтетромбоксана А и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Концентрация атерогенных липопротеинов в крови может повышаться за счет снижения скорости их выведения из крови в печень, повышения скорости и синтеза, нарушения метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.

Нарушение обмена холестерин, происходит в следующих условиях: при отсутствии на поверхности клеток рецепторов к липопротеина низкой плотности. Специфически: эндоцитоз невозможен, в результат: увеличивается уровень этих липопротеинов в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз:

• клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают липопротеины, что ведет нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;

• увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя липопротеинов очень низкой плотности (III тип гиперлипопротеинемии):

• прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходит адгезотромбоцитов и выделение факторе роста. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеилных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;

• стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое липопротеинов очень низкой и низкой плотности;

• избытке липопротеинов низкой плотности в плазме крови (уровень их в плазме коррелирует с отложением холестерина). Липопротеины низкой плотности могут привести к формированию розеткообразуюших комплексов, происходит стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки;