Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты

Макро- и микроэлементы - неотъемлемая часть нейротрофической системы мозга

В последние годы в области  нейрохимии появились работы, посвященные проблеме влияния металлов на нервную систему. Становится очевидным, что нарушение обмена элементов является важным звеном в патогенезе некоторых заболеваний ЦНС. В свою очередь, при различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов. При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов, регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату расположен участок для связывания цинка.

МЭ - уникальная группа химических элементов, существующих в диапазоне  ионных концентраций 10-8–10-10 mol × L-1 и входящих в состав подавляющего большинства кофакторов ферментов, факторов транскрипции и ДНК-обслуживающего аппарата.

Следует обратить внимание, что нервная и глиальная ткани с физиологической точки зрения обладают уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в ЦНС:

• нервная ткань содержит очень небольшой компартмент стволовых клеток, вследствие чего регенераторные и восстановительные способности нейронов чрезвычайно низки (в последние годы разработаны методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения в поврежденный мозг культивированных стволовых клеток);
• жизненный цикл нейронов чрезвычайно стабилен и иногда равен продолжительности жизни человека, в силу чего уровень естественной апоптотической активности нервной ткани мал и требует значительных антиоксидантных ресурсов;
• энергетические и пластические процессы в нервной ткани протекают чрезвычайно интенсивно, что требует развитой системы васкуляризации, эссенциальных микронутриентов, МЭ и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к продуктам оксидативного стресса;
• высокая чувствительность мозга к различным токсическим продуктам эндогенного и экзогенного происхождения потребовала в процессе эволюции формирования высокоорганизованных структур гематоэнцефалического барьера, ограничивающего ЦНС от прямого поступления большинства гидрофильных токсических продуктов и лекарственных препаратов;
• нервная ткань состоит на 96–98 % из воды, свойства которой определяют исключительно важные процессы поддержания объема нейронов, осмолярных сдвигов и транспорта различных биологически активных веществ.

Накопление аномальных белков угнетает митохондриальные функции нейронов. Несмотря на эволюционно предусмотренные особенности митохондриального генома, обеспечивающие его достаточно емкие адаптационные возможности (множество транскриптонов, сложный процессинг пре-мРНК, протяженные интронные и концевые некодирующиеся последовательности в мДНК и мРНК), накопление врожденных и приобретенных дефектов постепенно приводит к возникновению митохондриальной недостаточности. Круг заболеваний, особенно в детском возрасте, спровоцированных тяжелыми металлами и имеющих в своей основе вторичную митохондриальную дисфункцию, непрерывно расширяется.

Оптимизация содержания МЭ является перспективным средством  уменьшения апоптоза, что открывает путь к созданию фармакотерапевтических подходов к лечению различных хронических заболеваний и опухолей нервной системы. Микроэлементы могут стать важным средством в стратегиях промоции здоровья, увеличения продолжительности жизни при сохранном интеллекте.

Роль отдельных МЭ в  нейротрофических процессах. Обеспеченность МаЭ и МЭ, лечение элементсодержащими препаратами находит свое отражение в зеркале доказательной медицины.

Магний. На молекулярном уровне Mg участвует в формировании каталитических центров и в стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальных тканей, входит в состав глутаминсинтетазы (превращение глутамата в глутамин), γ-глутаминцистеинсинтетазы (контроль первой ступени синтеза глутатиона), холинэстеразы и т.д. Магнийсодержащие ферменты и ионы Mg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (рибосомальный синтез нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Mg участвует в процессах синтеза нейромедиаторов: норадреналина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в головном мозге. Уровень Mg играет роль в регулировании баланса фракций липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. В состоянии глубокой ишемии мозга происходит снижение содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях - на 90–100 %). Это вызывает перевозбуждение и смерть нейронов, приводит к повышению проницаемости мембран для Са2+ и Na+, уменьшению митохондриального пула Mg2+, перемещению его сначала в цитозоль, а затем во внеклеточное пространство, что ведет к потере с мочой. В состоянии покоя устье АМРА-рецептора заблокировано ионами магния. При гипоксии АМРА-рецептор из устья теряет Mg2+, в нейрон направлено "шоковое" поступление Ca2+ (формируются "горячие пятна" в мозге), а участок для связывания Zn2+ лишается металла. Формируется свободный пул реактогенных, потенцирующих СРО в мозге ионов Zn2+. В постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg : Ca и дефицит магния (ДМ) потенцируют процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага поражения; усиленно продолжается кальцификация АСБ, утолщение интимы сосудов, создаются условия для повторных инсультов, ГТ (Е.И. Гусев, 2005).

Серия крупных рандомизированных статистических исследований подтвердила значение предшествующей инсульту гипомагнеземии (Bhudia, 2006), особенно у женщин (Song, 2005). Анализ за 12 лет наблюдений 39 876 пациенток 39–89 лет показал, что женщины, потреблявшие магния менее 255 мг/сут., достоверно чаще имели высокие цифры АД, кардиоваскулярные болезни, ишемический инсульт (ИИ), более высокую смертность (Song, 2005). При исследования уровня Mg в крови у 16 000 жителей Германии субоптимальный уровень (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при остром инфаркте миокарда, уровень магния в ПК снижается до 0,455 ± 0,023 ммоль/л при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т.е. до 55 % от нормы. Низкий уровень магния - признанный фактор риска "финального тромбообразования" у больных с инсультом (Kumari KT, 1995). E.L. Ding в аналитическом обзоре "Оптимальная диета для профилактики инсульта" (2006) подчеркивает, что баланс Mg : Ca составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией (АГ). Дефицит Mg наряду с поступлением трансгенных жиров (ТЖ), твердых насыщенных жиров (ТНС), хронического дефицита антиоксидантов, витаминов антигомоцистеинового блока (фолаты, пиридоксин, цианкобаламин) относится к большим диетическим факторам риска инсульта. При ДМ развиваются не только быстрые обменные изменения (аритмия, судороги, тики), но и медленные. Первыми при ДМ трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомагниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм, но диспропорционального с магнием. Норма поступления Mg : Ca - 2 : 1; лучше 3 : 1 - 5 : 1. Это возможно при включении в рацион зеленолистных растений (свежей зелени), водорослей, морской рыбы, орехов, ортомолекулярных солей магния второго поколения (магния лактата, оротата, аспарагината, глицината, цитрата, пидолата, лучше в комплексе с универсальным переносчиком Mg - пиридоксином).

Селен. Физиологическое поступление  ультрамикроэлемента селена (Se) признано защитным фактором в борьбе с инсультом. Изучение роли Se в мозге привело к ряду важных открытий. Ионы Se активируют окислительно-восстановительные ферменты митохондрий и микросом, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу, цитохром Р450, участвуют в синтезе гликогена, АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживают обмен цистеина, потенцируют работу α-токоферола, являются антидотом против тяжелых металлов в мозге (ртути, серебра, кадмия, в меньшей степени - свинца, никеля). В 1979 году было установлено, что селен входит в состав глутатионпероксидазы (GPX) - основного мембранного антиокислительного фермента - в виде остатка селеноцистеина (Se-Cys). Изоформа-6 экспрессируется в мозге, особенно в астроглии, и зависит от селена. При дефиците селена (ДС) у больных уровень Se в крови снижается позже, чем активность Se-GPX. Se необходим для регенерации фермента. Поэтому сниженная ферментативная активность Se-GPX - ранний маркер неблагополучия в обеспеченности мозга селеном (И.В. Саноцкий, 2001). Очень важны и другие представители селенсодержащих белков и ферментов. Тиоредоксинредуктаза, включая три цитозольные и две митохондриальные формы, максимально представлена в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.). Для мозга не менее важна концентрация Se-содержащей йодтирониндейодиназы 2-го типа (мозг), 3-го типа (нейрон), Se-метионин-сульфоксидредуктазы (Se-протеин-R, мозг). При этом в целом селен играет критическую роль в функционировании ЦНС. Нейропротекторный потенциал Se реализуется через экспрессию Se-протеинов, которые вовлекаются преимущественно в регуляцию редокс-состояния нейронов и клеток глии при физиологических условиях и окислительном стрессе. Недостаточный уровень Se в мозге потенцирует нарушения функции и структуры нейронов, индуцированные эндогенными и патогенными воздействиями, приводящими к апоптозу и гибели нейронов, к нейродегенерации. Определяющим, если не единственным механизмом депонирования Se в ЦНС является экспрессия Se-протеина Р. В 2005 году R.F. Burk, A. Burk, H. Hill впервые представили референтные значения биомаркеров, рекомендуемые для оценки обеспеченности организма селеном: Se плазмы - 122 ± 13 мкг/л, Se-протеин Р - 5,3 ± 0,9 мг/л, GPX - 159 ± 32 ЕД/л. Для мозга особенно важными являются Se-GPX и особенно Se-протеин P. Выделено более 50 подтипов Se-протеина (R.F. Burk, 2005). Отклонения их обмена оказались разгадкой ключевых моментов биохимического маршрута ряда заболеваний. Уменьшение активности Se-BP1, или SELENBP1 (selenium-binding protein 1), патогмонично для шизофрении, при обострении снижается до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния (Glatt и соавт., 2005). Другой Se-протеин - Se-протеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью (Kim и соавт., 2005). Снижение Se-протеина 15 (SEP15) сопровождает развитие мезотелиомы, а при его дотации рост опухоли подавляется.

Пищевой ДС приводит к значительному  снижению (от 40 до 80 %) активности Se-зависимых  ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного  происхождения. В мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется  на относительно стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена, в силу существования уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцистеин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). Очевидно, что данное явление следует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга в ответ на нестабильное потребление данного элемента с пищей (Allan с соавт., 1999; Gu с соавт., 1997, 2000; Нill с соавт., 1997; Romero-Ramos с соавт., 2000; A. Burk, 2005). При длительно сохраняющемся ДС концентрации Se остаются субнормальными только мозге, а при критическом уровне - в гипоталамической и гипофизарной областях мозга. С возрастом развивается дефицит селена у большинства людей. Это особенно проявляется у лиц пожилого возраста. Умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследования на 1166 добровольцах - EVA), отмечен у подавляющего числа пожилых обследованных (Berr с соавт., 1999). Назначение селена вызывает нормализацию метаболизма дофамина и предотвращает эффект токсических веществ, вызывающих паркинсонизм (Chen & Berry, 2003). Полиморфизм генов Se-глутатионпероксидазы (особенно дефекты генов, ответственных за синтез GPX-1, тRNK) для Se при эстрогензависимом раке груди является прямым маркером опухолевых заболеваний (рак груди 1-го типа (peast cancer gene 1): полиморфизмы 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - маркеры при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях. Это значит, что с момента рождения имеет место угнетение метаболизма селена. В будущем актуальна ранняя профилактическая индивидуально подобранная работа по борьбе с инсультом в зависимости от вариантов генотипа. Исследование SELECT на 32 800 людях с назначением селена (продолжительность исследования - 7–12 лет) ставит задачей изучить эффект комбинированного назначения витамина Е и селена на долговременные параметры здоровья и риск развития болезни Альцгеймера (результаты еще не опубликованы). Однако уже сейчас завершено исследование S. Stranges с соавт. (2006), обнародованы результаты 7,6-летнего плацебо-контролируемого наблюдения за 1004 пациентами. Установлен высокий индекс корреляции (ИК) смерности у больных с инфарктом миокарда, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,61 : 1,44), и ишемическим инсультом, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,76 : 1,95).

В настоящее время проводится большое контролируемое исследование ингибитора нитритоксидсинтазы - глицерил тринитрата (влияние на синтез NO) и имитатора GPX - эбселена. Коррекция нативной Se-GPX маловыполнима, так как фермент очень трудно синтезировать (поскольку входящий в состав активного центра GPX селенцистеин кодируется специальным стоп-кодоном), кроме того, он лабилен, неусточив, стоит дорого. Поэтому имитаторы GPX более перспективны. Наиболее апробированы при инсульте эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН) и его аналоги. Эбселен регулирует уровень восстановленной аскорбиновой кислоты в мозге, оказывает противовоспалительное действие. Эбселен уже используется в комплексной терапии острого ИИ в Японии. Потенцируют усвоение селена в мозге жирорастворимые витамеры каротиноидов (ликопин, бета-каротин и др.). В исследовании A.L. Ray (2006) у 632 женщин 70–79 лет штата Балтимор смерность от инсульта была выше в группе с низкой обеспеченностью селеном и бета-каротином. Коррекция баланса Se у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции. Оптимальная доза селена для профилактики ИИ и снижения смертности от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний не должна превышать 200 мкг/сут. Дозы селена, превышающие максимально допустимый порог потребления (более 400 мкг/сут.), при длительном приеме могут стимулировать меланозависимый рак кожи.